Receptores da imunidade freando a inflamação?

O sistema imune inato funciona como a primeira linha de defesa contra diversos patógenos invasores tais como bactérias, fungos, vírus ou protozoários. Esse sistema é ativado a partir da detecção de um limitado, mas altamente conservado, grupo de moléculas associadas aos patógenos. O reconhecimento de tais moléculas é mediado por diferentes classes de receptores incluindo Toll-like receptors (TLRs), NOD-like receptors (NLRs) e RIG-I-like receptors (RLRs). Uma vez ativados, esses receptores utilizam vias de sinalização comuns que culminam com a ativação de NF-κB, MAPK e/ou Interferons do tipo 1, induzindo a expressão de genes para citocinas e quimiocinas. Porém, como em muitos outros sistemas, uma fina regulação dessas vias de sinalização é essencial para impedir o desenvolvimento de doenças autoimunes e/ou desordens inflamatórias crônicas. Neste contexto, diversos pesquisadores tem estudado vias/moléculas que regulam a ativação e/ou sinalização dos receptores da imunidade inata.

Recentemente, dois grupos de pesquisa demonstraram que o receptor Nlrx1 (um membro da família dos NLRs) funciona como um regulador negativo da sinalização de RLRs (RIG-1) e TLRs (TLR4) para IRF3 e NF-κB. Allen et al. observaram que fibroblastos derivados de camundongos deficientes para Nlrx1 (Nlrx1^-/-) produziam altos níveis de IFN-β e IL-6 após a infecção com cepas de vírus que ativam RIG-1. Adicionalmente, que camundongos Nlrx1^-/- infectados com influenza vírus tinham menores títulos virais, maior lesão pulmonar e elevados níveis de IFN-β e IL-6 tanto no soro quanto nos pulmões. Surpreendentemente, há uma associação persistente entre RIG-1 e MAVS (molécula adaptadora dos RLRs) em células deficientes para Nlrx1, mesmo na ausência de infecção viral. Entretanto, a interação RIG-1-MAVS era insuficiente para ativar IRF3 ou NF-κB e as quantidades basais de IFN-β e IL-6 eram similares entre camundongos WT e Nlrx1^-/-. Quanto ao papel do Nlrx1 na sinalização dos TLRs, estimulação de macrófagos Nlrx1^-/- com LPS resultou em uma elevada produção de IFN-β e IL-6 quando comparado com os controles. Além disso, camundongos deficientes de Nlrx1 desafiados de forma intranasal com LPS apresentaram aumentada produção de IL-6 que correlacionava com aumento na inflamação pulmonar e patologia.

Em outro trabalho, Xia et al. empregando uma abordagem bioquímica chegaram a um melhor entendimento no mecanismo pelo qual Nlrx1 inibe a ativação de NF-κB. Eles observaram que após estimulação de células com LPS, Nlrx1 era rapidamente ubiquitinado, o que levava à dissociação de Nlrx1 da molécula TRAF6 e posterior ligação dessa molécula ao complexo IKK. Uma vez ligado às moléculas do complexo IKK, Nlrx1 impede a fosforilação de IKKα e IKKβ e consequentemente a ativação de NF-κB. Adicionalmente, as células Knockdown para Nlrx1, tratadas com LPS, possuíam um aumento na fosforilação de IKK e produção de citocinas dependentes da ativação de NF-κB. Experimentos in vivo, demonstraram que camundongos Knockdown para Nlrx1 aumentavam significativamente a susceptibilidade ao choque séptico e os níveis séricos de IL-6. Em conjunto, esses trabalhos vem demonstrar que o receptor Nlrx1 funciona como um regulador negativo tanto da ativação de TLRs quanto de RLRs. Dessa forma, esse receptor poderá servir como alvo terapêutico para o tratamento de doenças infecciosas e autoimunes, bem como no tratamento do câncer.

Analisando de uma forma geral, parece bastante promissor o estudo desse receptor como alvo terapêutico na modulação da resposta imune já que ele inibe moléculas chaves relacionadas ao desenvolvimento de uma resposta pró-inflamatória. Acredito que essa história ainda terá muitos capítulos pela frente. É esperar para ver..........

Post de Djalma de Souza Lima Júnior