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quinta-feira, 7 de agosto de 2014

A Stay of Execution: Type I Interferons Pardon T Cells from Death by Natural Killers.


Este é o título do editorial da revista Immunity de junho de 2014. Dois artigos recentemente publicados nesta edição encontram-se entre aqueles mais acessados nestes últimos meses. Eles mostram que durante uma infecção viral, o IFN de tipo I impede que as células NK matem, via perfurina, as células T CD4 e T CD8 importantes na proteção contra o vírus.
Durante os primeiros estágios de muitas infecções, ocorre a produção de diferentes citocinas que mobilizam a resposta do hospedeiro. Esta onda de ativação inclui a síntese de interferons do tipo I, o qual leva a um estado antiviral que impede a replicação patogênica. Estes interferons também ativam as células NK e amplificam a imunidade mediada por células. Vários estudos têm demonstrado que a remoção das células NK resulta em um aumento no tamanho e funcionalidade das respostas das células T CD8, levando à redução da carga viral. Assim as células NK indiretamente afetam as células T CD8 mediando a destruição das células T CD4, portanto, diminuindo as funções auxiliares necessárias para a sua diferenciação e manutenção. Além disso, as células NK podem diretamente destruir as células TCD8. É interessante observar, que sempre um certo grau de atividade antiviral das células T CD8 persiste, mesmo na presença das células NK. A pergunta que surge é qual seria a razão para as células NK não inibam completamente as repostas antivirais, e o que protegeria as células T ativadas do ataque das células NK.
Dois artigos publicados na revista Immunity de junho de 2014, (Crouse et al., 2014 e Xu et al., 2014) observam a ligação entre a sinalização do interferon do tipo I e a ação de contenção mediada pelas células NK nas respostas das células T antivirais. Estes dois estudos utilizam análises de microarray e determinam os perfis da expressão gênica diferencial das células T CD8 na presença e ausência do IFN do tipo I. Xu et al observaram que a ativação in vitro das células T CD8 na presença de IFN do tipo I aumenta a expressão de moléculas do MHC clássicas e não clássicas, as quais fazem com que os linfócitos fiquem mais resistentes à ação do ataque mediado pelas células NK. Crouse et al, investigaram os perfis de células T CD8 provenientes de camundongos selvagens (wild-type) ou deficientes do receptor do IFN I (ifnar1-/-) após o priming com o vírus da vaccínia e no sistema de co-infecção com o vírus LCMV. Neste caso, genes associados com ligantes ativadores das células NK eram expressos em maior quantidade na ausência de sinalização do IFN I. Esta série de resultados demonstram que a ativação antigênica das células T CD8 acoplada à sinalização via IFN I altera o balanço da expressão de ligantes ativadores e inibidores das células NK. Xu et al., ainda demonstram que células TCD8 ifnar1-/- expandem in vitro, apoiando a ideia de que mecanismos extrínsecos são os responsáveis pelas respostas abortivas in vivo. Estes achados juntos sugerem a possibilidade intrigante que durante o curso da infecção os sinais do IFN I fazem com que as células T CD8 sejam resistentes à destruição pelas células NK.

Estes novos artigos agora estabelecem um link entre a sinalização do IFN I e a resistência das células T ativadas à depleção pelas células NK. Esta possibilidade seria um mecanismo para a remoção das células T que tornam-se ativadas na ausência da sinalização do IFN I, o qual serviria como um ponto de checagem para evitar uma ativação incorreta ou respostas autoimunes. Esta estratégia também assegura que as células T respondedoras são disponíveis para participarem ativamente até que o sinal de perigo disparado pelo IFN I seja detectado. Embora ambos os estudos ofereçam várias indicações sobre os painéis das interações ativadoras e inibitórias que determinam a vida ou a morte da células T, as interações precisas e os ligantes que direcionam esta decisão permanecem não identificados. Além disso, embora o IFN I possa licenciar as funções das células T respondedoras, ainda não é definido se outras infecções associadas a sinais inflamatórios, como IL-12 ou IL-33, funcionam também conferindo resistência às células NK.
Uma dos aspectos mais impressionantes das respostas mediadas pelas células T é a diversidade fenotípica. Será intrigante descobrir se o IFN I protege todas as células T do ataque ou se uma subpopulação particular de células ativadas recebem tratamento preferencial, sendo selecionadas para sobreviver e continuar direcionando o destino da resposta imunológica.

Xu, H., Grusdat, M., Pandyra, A., Polz, R., Huang, J., Sharma, P., Deenen, R., Ko ̈hrer, K., Rhabar, R., Diefenbach, A., et al. (2014). Immunity 40, this issue, 949–960.

Crouse, J., Bedenikovic, G., Wiesel, M., Ibberson, M., Xenarios, I., Von Laer, D., Kalinke, U., Vivier, E., Jonjic, S., and Oxenius, A. (2014). Immunity 40, this issue, 961–973

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