JOURNAL CLUB IBA: AFINAL, POR QUE O TRATAMENTO COM ANTI-IL-17 EM MODELOS EXPERIMENTAIS DE COLITE É PREJUDICIAL MAS COM ANTI-IL-23 É BEFÉFICO?

As doenças inflamatórias intestinais (IBD, inflammatory bowel disease) são consequências de processos inflamatórios crônicos que se desenvolvem no trato gastrintestinal, podendo ser restrita ao colon (colite ulcerativa) ou acometer diversas porções do intestino (doença de Crohn). Ao longo dos anos, diversas foram as evidências de que a IL-17 desempenha papel chave na patogênese destas doenças. Interessante, mesmo que a IBD seja decorrente da ação de células Th17, o tratamento com anti-IL-17 é prejudicial, tanto em modelos experimentais, quanto em humanos. A neutralização de IL-17 propicia a exacerbação da doença decorrente de um intenso infiltrado inflamatório associado ao comprometimento da barreira epitelial intestinal. Dessa maneira, intensifica a translocação de bactérias e seus produtos do lúmen intestinal para o tecido, podendo até mesmo se disseminar para diversos órgãos por via sanguínea. De maneira ainda mais curiosa, o tratamento com anti-IL-23, citocina intimamente envolvida com a manutenção de células Th17, tem se mostrado benéfico no tratamento de IBD. Portanto, qual seria o verdadeiro papel da IL-17 na colite? Poderia ela realmente ter um papel protetor no desenvolvimento da doença de Crohn? A fim de responder a essa pergunta, Lee e colaboradores, em um trabalho publicado recentemente na Immunity [aqui], evidenciaram que a IL-17 atua de maneira protetora durante a fase aguda da doença (entre o terceiro e o sétimo dia de indução da doença). Ao ser reconhecida diretamente por células epiteliais intestinais, esta citocina regula a localização das ocludinas, uma das moléculas envolvidas com o complexo juncional tigh junction, para a porção apical da célula, favorecendo a integridade da barreira epitelial intestinal. O grupo ainda evidenciou que o subtipo celular envolvido com a produção de IL-17, na fase aguda da doença, corresponde às células Tγδ, as quais se encontram em grande número no epitélio intestinal. O ponto alto do artigo foi demonstrar que a produção de IL-17 por tais células ocorre de maneira independente de IL-23, citocina envolvida na indução de IL-17 por células T. Em outras palavras, a IL-23 está mais relacionada com a fase crônica da doença, atuando como “vilã” e não desempenha papel relevante durante a fase aguda. Porém não foi demonstrada a produção desta citocina em todos os período estudado (3 a 7 dias de doença).

Estes dados justificam, de certa maneira, o motivo pelo qual a neutralização de IL-23 é benéfica no tratamento da doença de Crohn, uma vez que a IL-17 produzida por células Tγδ “fortalece” a barreira epitelial intestinal, de maneira independente de IL-23. Por outro lado, células Th17, as quais “estão em peso” durante a fase crônica da doença dependem de IL-23 para promoverem a inflamação intestinal.

Ainda, nessa mesma edição da Immunity, Maxwell e colaboradores demonstraram que a inibição de IL-23 em animais Actb1a^-/- com colite induzida por Helicobacter bílis é capaz de promover um ambiente mais tolerogênico, ao propiciar o aumento de células T reguladoras no intestino e, de maneira semelhante aos dados de Lee e colaboradores, fortalecer a barreira epitelial intestinal ao facilitar a organização da ocludina nas células epiteliais do intestino.

Figura 1. Dicotomia entre o tratamento com anti-IL-23 e anti-IL-17 em modelo de colite experimental. O bloqueio de IL-23 reduz os sintomas da doença na colite experimental, com redução da expressão de citocinas inflamatórias e concomitante aumento na razão de células Treg para células Th17. A terapia com anti-IL-23 está também relacionada com a manutenção da integridade da barreira epitelial, incluindo aumento da expressão de CLdn4 e localização da ocludina na “tight junction”. Por outro lado, os tratamentos com anti-IL-17 ou anti-IL-17R induzem a liberação de grandes quantidades de citocinas, redução na frequência de células T reguladoras e perda na integridade da barreira epitelial com dispersão do conteúdo do lúmem intestinal para a lâmina própria.

Referências 

LEE, J. S.  et al. Interleukin-23-Independent IL-17 Production Regulates Intestinal Epithelial Permeability. Immunity, v. 43, n. 4, p. 727-38, Oct 2015. ISSN 1097-4180. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26431948 >.

MAXWELL, J. R.  et al. Differential Roles for Interleukin-23 and Interleukin-17 in Intestinal Immunoregulation. Immunity, v. 43, n. 4, p. 739-50, Oct 2015. ISSN 1097-4180. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26431947 >.

Post de Morgana Prado e Mikhael Haruo (alunos de doutorado do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada – IBA FMRP (USP).