Regulação metabólica: Novas funções para o sistema complemento

O sistema complemento é tradicionalmente conhecido por suas funções de eliminação de patógenos e indução da inflamação. No entanto, estudos recentes vêm demonstrando a atuação desse sistema também na regulação de resposta imune adaptativa. Um trabalho recente publicado na revista Immunity, em junho desse ano, demonstrou que o complemento é importante para induzir a reprogramação metabólica, necessária para a diferenciação de células T efetoras, mais especificamente as Th1. O receptor CD46 é expresso em células humanas e atua como uma molécula reguladora do complemento, se ligando aos fragmentos C3b e C4b, e como molécula coestimuladora de linfócitos T CD4⁺.

Kolev e colaboradores demonstraram que, após a ativação da célula T CD4⁺, o CD46 atua na indução do subtipo Th1. Após a ativação de linfócitos T CD4⁺, uma das isoformas da cauda citoplasmática do CD46, a CTY-1, migra para o núcleo e induz o aumento na expressão dos transportadores de glicose (GLUT1) e aminoácidos (LAT1), resultando na ativação de mTORC1 e aumento na glicólise e fosforilação oxidativa pelo linfócito T. Ações estas essenciais para o suporte da maturação de células Th1 e a produção de IFN-γ (Figura 1).

Fig 1: Efeito do receptor CD46 no metabolismo celular e indução de células Th1.

Pacientes com deficiências na expressão de CD46 apresentam expressão menor de GLUT1 e LAT1,  redução da ativação de mTORC1, com consequente redução na fosforilação oxidativa, glicólise e diferenciação de linfócitos Th1. Por outro lado, apenas a ausência total da expressão de CD46 afeta a maturação de células Th17, demonstrando que existe um limiar metabólico que diferencia a indução desses dois subtipos. Já as respostas de linfócitos Th2 permanecem inalteradas.

Evidências sobre novas funções do sistema complemento como regulador de respostas imunes, junto com a descoberta que sua ativação também ocorre no interior das células, nos leva a possibilidade de que o complemento tenha evoluído inicialmente como um sistema de detecção de stress intracelular. Descobertas como essas demonstram que na Imunologia, mesmo os sistemas mais bem caracterizados e aparentemente conhecidos, ainda podem nos surpreender com respostas cada vez mais encantadoras.

Post de Gabriela Pessenda (Doutoranda IBA-FMRP-USP)