Microorganismos em foco: o papel da microbiota para o hospedeiro

Sempre que nos referimos aos microoganismos não é difícil não relacionar este assunto à imunologia. Fazer esta correlação é muito intuitiva por dois motivos: tanto o início do estudo da imunologia quanto a relação microorganismo-doença são muito recentes. A imunologia como ciência tem seu início no final do século XVIII, por Edward Jenner com seus trabalhos sobre a vacinação contra a varíola bovina e o estabelecimento da relação microorganismo-doença foi feito um século depois dos trabalhos de Jenner por Robert Koch, quando ele conseguiu relacionar que doenças infecciosas eram causadas por determinados microoganismos patogênicos¹.

Entretanto, nem toda relação do hospedeiro com microorganismos é prejudicial. Nós humanos temos em nossas barreiras epiteliais dezenas de milhares de microorganismos que colonizam estes nichos (mircobiota) e que são capazes de até mesmo nos trazer benefícios a partir desta relação (ex.: nutrição, fonte de energia, metabolismo de xenobióticos, homeostase entre outros); temos uma relação tão íntima com estes seres vivos que se estima que abrigamos cerca de dez vezes mais células de microorganismos que células somáticas².

            Com a ideia de que a relação microorganismo-hospedeiro pode ser até mesmo vantajosa, o estudo da microbiota vem ganhando destaque. Se considerarmos somente a plataforma PubMed como fonte de pesquisa, percebemos que ao final de 2015 o número de publicações sobre o assunto será de 5321 artigos, ou seja, 21,7x maior que em 2005 (245 artigos), se as previsões se confirmarem (figura 1).

Figura 1: Gráfico representando o número de entradas registradas no PubMed para a busca: “Microbiota entre os anos de 2005 e 2015. O número à direita representa a estimativa de artigos para o fim de 2015. Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

             Assim como nos periódicos, o assunto microbiota também é recorrente neste blog. Nos últimos dois meses, o assunto foi duas vezes tema de postagens. Em uma delas (aqui), Rafael Polidoro discute o interessantíssimo artigo de Hepworth no qual é demonstrado como as células ILC-3 do hospedeiro são capazes de selecionar negativamente células CD4 que são reativas a bactérias comensais e, com isto, gerar tolerância àquele determinado microorganismo³. Desta forma, este artigo traz um conceito inovador de que um microorganismo comensal não é mais comensal porque ele não é capaz de ativar o sistema imune do hospedeiro ou devido a um sistema de células T_Reg que suprimem a atividade dos leucócitos no intestino, mas porque o hospedeiro mantém um sistema ativo de vigilância/proteção que promove essa tolerância eliminando células reativas.

            Com isto em mente, novas perguntas surgem sobre o tema: porque tolerar ativamente um determinado microorganismo? Que características um microorganismo deve ter para ser tolerado? Quais as vantagens para o hospedeiro um determinado microorganismo traz?

            Apesar de ter sido publicado quatro anos antes, o trabalho de Ichinohe se encaixa perfeitamente nesta discussão. Em seu artigo publicado no PNAS, em 2011, ele demonstra com elegância como a presença da microbiota intestinal  exerce uma influência no sistema imune que ultrapassa as barreiras do intestino⁴.

            Neste trabalho, o autor demonstra que a presença da microbiota intestinal é de extrema importância para que o hospedeiro consiga gerar uma resposta eficiente contra a infecção pulmonar pelo vírus Influenza PR8. Ao tratar camundongos com um coquetel de antibióticos (amplo espectro), a microbiota intestinal é perturbada resultando em uma resposta imune contra o PR8 ineficiente com: menores níveis de anticorpos circulantes, menores níveis de citocinas, menores números de células CD8⁺CD44⁺ e maiores títulos virais. Entretanto, para se reverter este quadro, bastou-se administrar localmente ou sistemicamente agonistas específicos de TLRs (ex.: LPS, CpG, Poli(I:C)).

            Para fechar seu trabalho de maneira interessante, Ichinohe pegou o coquetel de antibióticos e administrou nos camundongos de forma isolada, transformando o que antes era um tratamento de amplo espectro em um tratamento específico. Interessantemente, ele nos mostra que somente os animais tratados com neomicina tiveram sua resposta imune contra o vírus prejudicada. Isso nos mostra que somente as bactérias sensíveis à neomicina (neste caso, as gram-positivas do intestino) são as responsáveis por exercer o efeito benéfico ao sistema imune que, neste caso, seria (1) a “primagem do sistema imune inato” e (2) consequente ativação eficiente da resposta adaptativa.

            Seguindo a mesma linha de raciocínio, Vieira e colaboradores publicaram um artigo em que eles mostram que a presença da microbiota também é importante para que o hospedeiro monte uma resposta eficiente contra a gota⁵. Entretanto, neste caso os autores investigam o papel dos produtos do metabolismo microbiano (ex.: acetato) na modulação da resposta imune.

Da mesma forma que Ichinohe, Vieira e colaboradores observaram que a tanto a presença da microbiota quanto de seus subprodutos são importantes para que a montagem da resposta imune (via NLRP3 – IL-1β) seja feita de forma eficiente.

Estas conclusões trazem um conceito muito interessante, pois elas desfazem a ideia de que a microbiota exerce um efeito único no hospedeiro. Ao contrário, estes dois artigos suportam a ideia de que os diferentes microorganismos que compõe a microbiota intestinal exercem diferentes efeitos no hospedeiro. Ainda mais, pode ser que diferentes microorganismos exerçam diferentes efeitos em situações diferentes no hospedeiro, entretanto esta ideia ainda deve ser provada.

            Com isto, começamos a responder as questões levantadas alguns parágrafos acima. Agora é fácil entender que tolerar microorganismos é importante pois eles trazem trás efeitos benéficos notáveis para a resposta imune do hospedeiro e mais, tolerar microorganismos específicos é valioso pois ao que parece, cada microorganismo estimula o sistema imune maneira específica.

Por fim, todas as novas evidências acerca do papel que a microbiota intestinal exerce no hospedeiro e o surgimento da ideia de que ela exerce muito mais funções do que apenas a promover homeostase do órgão colonizado e da imunidade local tem trazido à tona discussões muito interessantes sobre este assunto e também têm abrido portas para até mesmo a reavaliação do papel da microbiota em outros órgãos além do intestino como por exemplo: o pulmão⁶.

Referências:

1.     Murphy, K., Travers, P. & Walport, M. Imunobiologia de Janeway. (Artmed Editora S.A., 2013).

2.     Turnbaugh, P. J. et al. The human microbiome project. Nature 449, 804–810 (2007).

3.     Hepworth, M. R. et al. Group 3 innate lymphoid cells mediate intestinal selection of commensal bacteria-specific CD4+ T cells. Science 348, 1031–1035 (2015).

4.     Ichinohe, T. et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proceedings of the National Academy of Sciences 108, 5354–5359 (2011).

5.     Vieira, A. T. et al. A Role for Gut Microbiota and the Metabolite-Sensing Receptor GPR43 in a Murine Model of Gout. Arthritis Rheumatol 67, 1646–1656 (2015).

6.     Dickson, R. P. & Huffnagle, G. B. The Lung Microbiome: New Principles for Respiratory Bacteriology in Health and Disease. PLoS Pathog 11, e1004923 (2015).

Post de Bráulio Lima

Doutorando do Departamento de Bioquímica e Imunologia/ UFMG