O Tabagismo Silencia Funções de Células Linfoides Inatas e Facilita uma Resposta Exacerbada Tipo 1 Dependente de IL-33 a Infecções Virais

Figura - Tabagismo exacerba Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) via indução de IL-33, células NK e IFN-gama: Tabagismo induz células epiteliais a produzirem níveis aumentados de IL-33 intracelular, que é liberada sob dano celular por infecções bacterianas ou virais. A exposição ao fumo, via mecanismos ainda indefinidos, modula a expressão do receptor de IL-33 (ST2) em ILC2, mas em paralelo aumenta a expressão de receptores em macrófagos (M0) e células NK. Essas alterações provocam um bloqueio da resposta de ILC2 e a síntese de citocinas Tipo 2, normalmente induzidas por IL-33. Por outro lado, IL-33 é capaz de ativar macrófagos a produzirem IL-12, o que sinergiza com IL33 para induzir proliferação de células NK e a produção aumentada da citocina pró-inflamatória IFN-gama, levando à exacerbação da DPOC. Fonte: Liew FY, Immunity, 2015.

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma desordem crônica do pulmão com obstrução progressiva e irreversível do fluxo de ar, associada com resposta inflamatória prolongada e aumentada. O tabaco é conhecidamente um elemento central na resposta alterada a infecções em pacientes portadores de DPOC. A doença é exacerbada por infecções virais por rinovírus ou vírus influenza e infecções bacterianas. Não há tratamento efetivo para DPOC.

Um trabalho publicado recentemente na Immunity pelo grupo liderado pela Dra. Alison A. Humbles do Department of Respiratory, Inflammation and Autoimmunity do MedImmune LLC nos EUA, investigou os efeitos do fumo no desencadeamento de resposta exacerbada frente à infecção pelo vírus influenza em camundongos.

A ausência de sinalização via IL-33 conferiu proteção completa durante a exacerbação e preveniu inflamação acentuada e perda de peso. Os autores demonstraram que o fumo foi necessário para aumentar IL-33 produzida por células epiteliais pulmonares e, simultaneamente, alterar a distribuição de receptores de IL-33 (ST2). O fumo diminuiu a expressão do receptor ST2 no grupo 2 de células linfoides inatas (innate lymphoid cells - ILC2), enquanto induziu a elevação da expressão de ST2 em macrófagos e células NK, alterando a resposta de IL-33 no pulmão.

Durante a infecção, a liberação local de IL-33 amplificou significativamente a resposta inflamatória Tipo 1, sendo capaz de ativar macrófagos a produzirem IL-12 num mecanismo sinérgico com IL-33 para induzir proliferação de células NK e a produção aumentada da citocina pró-inflamatória IFN-gama, levando à exacerbação da DPOC.

Portanto, na DPOC, o fumo altera o microambiente pulmonar, facilitando uma resposta pró-inflamatória acentuada à infecção viral, num mecanismo dependente de IL-33 que leva à exacerbação da infecção.

Referência

- Kearley J, Silver JS, Sanden C, Liu Z, Berlin AA, White N, Mori M, Pham TH, Ward CK, Criner GJ, Marchetti N, Mustelin T, Erjefalt JS, Kolbeck R, Humbles AA. Cigarette smoke silences innate lymphoid cell function and facilitates an exacerbated type I interleukin-33-dependent response to infection. Immunity. 2015 Mar 17;42(3):566-79. doi: 10.1016/j.immuni.2015.02.011.

- Liew FY. Cigarette smoke resets the Alarmin IL-33 in COPD. Immunity. 2015 Mar 17;42(3):401-3. doi: 10.1016/j.immuni.2015.02.014.