Journal Club: Contribuição do NLRP3 na patologia do Alzheimer

A doença de Alzheimer é a principal causa de demência no mundo e acomete aproximadamente metade dos indivíduos que alcançam os 80 anos de idade. É um problema de saúde pública que gera enormes prejuízos socio-econômicos, com gastos que ultrapassam aqueles utilizados no tratamento do câncer.

 A gênese da doença permanece desconhecida, no entanto existem diversas evidências que apontam o depósito de placas, conhecidas como placas amilóides ou senis, em regiões cerebrais diretamente envolvidas com a memória. Concomitante à formação dessas placas, ocorre a formação de agregados no interior dos neurônios de uma proteína relacionada com a manutenção/estabilização dos microtúbulos (proteína Tau em sua forma fosforilada, pTau). Ambas apresentam efeitos tóxicos no sistema nervoso central e estão diretamente relacionadas com a perda neuronal e gravidade da doença.

 O quadro tóxico decorrente do Alzheimer gera uma resposta inflamatória com ativação de um dos principais subtipos celulares envolvidos, a micróglia. Nessas condições, elas sofrem polarização para um perfil inflamatório (M1-like, em alusão à polarização dos macrófagos) com a liberação de diversos mediadores inflamatórios responsáveis pela morte e estresse neuronal. Dentre esses mediadores, grande atenção é dada à IL-1beta, o que já sugeria ser consequência da ativação e participação dos badalados inflamassomas.

 Em 2008, Golenbock e colaboradores haviam demonstrado em culturas de micróglias que o peptídeo beta-amilóide, responsável pela formação das placas amilóides, era capaz de ativar o inflamassoma de NLRP3 (com secreção da IL-1beta ativa).  Essa via envolvia endocitose, dano lisossomal, liberação de catepsina B e ativação propriamente dita de NLRP3. Esse trabalho foi discutido anteriormente aqui no blog (http://blogdasbi.blogspot.com.br/2012/02/normal.html).

No início do ano passado, o mesmo grupo apresentou novos resultados in vivo que, corroborando com os dados gerados pelo trabalho anterior, sugeriu o envolvimento do inflamassoma NLRP3 no desenvolvimento da doença de Alzheimer. Eles mostraram que amostras de cérebros de pacientes apresentaram alta ativação de caspase-1.

Com a utilização de um modelo animal de Alzheimer (APP/PS1 mice), os autores demonstraram que o déficit na formação de memória espacial, a menor plasticidade sináptica, assim como a função neuronal foram revertidos quando esses animais eram deficientes dos componentes do inflamassoma de NLRP3.

Em uma série de outros experimentos, eles demonstraram que a micróglia dos animais com Alzheimer apresentavam papel deletério na doença, com fenótipo M1-like. Esse perfil era responsável pela nitração das placas beta-amilóides, o que prejudicava seu clearance. Interessantemente, todo esse fenótipo não era observado quando os animais eram Nlrp3^-/- ou Casp1^-/-, no qual as micróglias passavam a expressar marcadores M2 e controlavam eficientemente o depósito das placas amilóides.

Por fim, os autores sugeriam que inibidores das vias envolvidas na ativação do inflamassoma poderiam atuar como importantes alvos terapêuticos no tratamento da doença de Alzheimer.

Mecanismo proposto para a neurotoxicidade mediada pelo inflamassoma de NLPR3 na Doença de Alzheimer. A ativação de NLRP3 na microglia de camundongos APP/PS1 promove o um fenótipo M1-like aumentando a perda neuronal e deposição do peptídeo beta-amilóide. Em contraste, com o bloqueio dessa via, há uma polarização M2-like com aumento do clearance das placas formadas e proteção dos déficits cognitivos (Goldmann et al., 2013).

Referências

Abbott, A., 2011, Dementia: a problem for our age: Nature, v. 475, p. S2-4.

Goldmann, T., T. L. Tay, and M. Prinz, 2013, Love and death: microglia, NLRP3 and the Alzheimer's brain: Cell Res, v. 23, p. 595-6.

Halle, A., V. Hornung, G. C. Petzold, C. R. Stewart, B. G. Monks, T. Reinheckel, K. A. Fitzgerald, E. Latz, K. J. Moore, and D. T. Golenbock, 2008, The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-beta: Nat Immunol, v. 9, p. 857-65.

Heneka, M. T., M. P. Kummer, A. Stutz, A. Delekate, S. Schwartz, A. Vieira-Saecker, A. Griep, D. Axt, A. Remus, T. C. Tzeng, E. Gelpi, A. Halle, M. Korte, E. Latz, and D. T. Golenbock, 2013, NLRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice: Nature, v. 493, p. 674-8.

O'Brien, R. J., and P. C. Wong, 2011, Amyloid precursor protein processing and Alzheimer's disease: Annu Rev Neurosci, v. 34, p. 185-204.

Post de Amanda Zangirolamo e Kalil Alves de Lima – Doutorandos IBA/FMRP/USP.