Para as NETs tamanho é documento!

Micrografia obtida em microscopia eletrônica de varredura de um neutrófilo humano tentando engolfar uma hifa de C. albicans (estrutura fina cruzando a imagem) in vitro. Fonte: Constantin Urban, Department of Molecular Biology, Umea University.

Recentemente foi destacado em nosso Blog (aqui) que em altas densidades de neutrófilos, a formação de NETs¹ (Neutrophil extracellular traps) pode agregar e degradar citocinas e quimiocinas presentes no microambiente através da ação de serino proteases². Este mês mais uma capítulo foi adicionado a este fascinante épico do sistema imune.

Um grupo de pesquisadores ingleses (Branzk e colaboradores, 2014) mostrou que patógenos com dimensões que impossibilitem o processo de fagocitose “potencializam” a formação de NETs ³.

Utilizando uma cepa mutante de Candida albicans, deficiente para o gene hgc1D que codifica a ciclina hgc 1 específica de hifas, e que não consegue diferenciar para a forma de hifas, permanecendo na forma de levedura, os autores demonstraram que apenas a forma de hifa foi capaz de desencadear a degradação de histonas e induzir NETosis.

Os autores desenvolveram um sistema de transwell modificado que permite o contato de leveduras com neutrófilos impedindo a migração celular e a fagocitose mas que permite a liberação de NETs. Desta forma, demonstraram que as leveduras desencadearam NETosis apenas quando agregadas e partículas maiores. Por outro lado, hifas inativadas por calor e fragmentadas e partículas menores são preferencialmente fagocitadas e não induzem NETosis. Resultados concordantes foram demonstrados em modelo murino. Estes dados sugerem que o processo é independente da expressão de determinadas moléculas na superfície do fungo ou da atividade enzimática, mas sim regulada pelo tamanho do micro-organismo.

Experimentos muito elegantes demonstraram que a formação de fagossomos na presença de micro-organismo com tamanho compatível ao processo de fagocitose inibe o desencadeamento do processo de NETosis sem a necessidade de estímulos de fatores microbianos presentes na leveduras.

            Partindo da hipótese que, a deficiência na atividade de receptores de fagocitose poderia afetar a seletividade dependente de tamanho na liberação das NETs, os autores trataram neutrófilos humanos com anti-dectina-1, bloqueando a dectina-1, um importante receptor fagocítico de fungos. A fagocitose mediada por dectina-1 atua como um sensor de tamanho do micro-organismo que inibe a liberação das NETs e reduz a translocação da elastase dos neutrófilos para o núcleo. Assim sendo, os resultados demonstraram que os neutrófilos tratados com anti-dectina-1 apresentaram redução na taxa de fagocitose seguida pelo aumento na NETosis mesmo quando desafiados com leveduras.

Este mecanismo de regulação é importantíssimo na eliminação de pequenos patógenos intracelulares que podem ser fagocitados, sem a liberação desnecessária das NETs e potencial indução de dano tecidual ou até mesmo o desenvolvimento de doenças autoimunes.

Referências: 

1. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, Weinrauch Y, Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004 Mar 5;303(5663):1532-5.
2. Schauer C, Janko C, Munoz LE, Zhao Y, Kienhöfer D, Frey B, Lell M, Manger B, Rech J, Naschberger E, Holmdahl R, Krenn V, Harrer T, Jeremic I, Bilyy R, Schett G, Hoffmann M, Herrmann M. Aggregated neutrophil extracellular traps limit inflammation by degrading cytokines and chemokines. Nat Med. 2014 May;20(5):511-7.
3. Branzk N, Lubojemska A, Hardison SE, Wang Q, Gutierrez MG, Brown GD, Papayannopoulos V. Neutrophils sense microbe size and selectively release neutrophil extracellular traps in response to large pathogens. Nat Immunol. 2014 Nov;15(11):1017-25.

Por Pryscilla Fanini Wowk – Instituto Carlos Chagas / FIOCRUZ-PR