domingo, 19 de outubro de 2014

JOURNAL CLUB IBA: ILC3 “adoçam” as células do epitélio intestinal



Figura 1: Mecanismo no qual fucosilação epitelial e expressão de Fut2 são induzidas quando a intensidade da ação sinérgica dos sinais provenientes de IL-22 e LT estão acima do threshold de ativação de Fut2, por exemplo: LT produzida por ILC3 promove sinal basal para expressão mínima de Fut2, enquanto IL-22 produzida de forma dependente de comensais por ILC3 leva à expressão máxima de Fut2 para indução da fucosilação epitelial. A forma como IL-22 e LT derivada de ILC3 regulam a expressão tecidual de Fut2 ainda precisa ser precisamente caracterizada. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25214634

O trato gastrointestinal dos mamíferos é colonizado por cerca de 100 trilhões de bactérias composto por milhares de espécies diferentes, numa relação de benefício mútuo (1). Essas bactérias comensais residem no lúmen intestinal e são separadas das imunes presentes na lâmina própria por uma monocamada de células epiteliais, as quais são extremamente importantes para a manutenção da homeostase e atuam como a primeira linha de defesa contra antígenos estranhos, incluindo as bactérias comensais e bactérias patogênicas. Ao mesmo tempo em que as células epiteliais sustentam esta separação, elas recebem e integram sinais de ambos os lados, sendo um meio de comunicação importante entre as bactérias e o hospedeiro (2).
Uma estratégia descrita para reforçar a barreira de células epiteliais é a adição de resíduos de fucose na porção terminal de glicanos através da enzima fucosiltransferase 2 (FUT2) (3). É demonstrado que bactérias comensais, especialmente pelas Bacteroides, induzem o processo de fucosilação de células epiteliais e são capazes de catabolizar a fucose ou incorporá-la como um componente da capsula polissacarídica bacteriana, o que promove vantagens de sobrevivência em um microambiente competitivo e consequentemente homeostase da microbiota intestinal (4). Embora trabalhos demonstrem que bactérias comensais induzam a fucosilação das células epiteliais, o mecanismo preciso de regulação da fucosilação ainda não estava completamente elucidado.
Utilizando um elegante delineamento experimental, Goto e colaboradores demonstraram que o mecanismo de indução de expressão de Fut2 e fucosilação epitelial é realizado por células linfóides inatas (ILCs) do tipo 3.
Os autores observaram que o íleo distal dos animais estudados possuía maior presença de células epiteliais fucosiladas, maior expressão de Fut2 e que a maior parte da colonização bacteriana era feita por SFB (segmented filamentous bacteria). Já foi descrito que bactérias SFB estão relacionadas à função de ILCs (5), então foram avaliados animais Rorcgfp/gfp, que não possuem ILC3 (6), e verificou-se que tais animais possuem grande diminuição na fucosilação epitelial e expressão de Fut2 quando comparados aos animais Rorc+/+, indicando um papel crítico para ILC3 na fucosilação epitelial. Demonstrou-se também que animais Rag-/-, que apresentam números exacerbados de células ILC3, apresentam altos níveis de fucosilação epitelial.
Uma vez que as ILC3 são potenciais fonte de IL-22, os autores investigaram a participação desta citocina no processo de fucosilação. Para elucidar o mecanismo envolvido, foram utilizados animais deficientes para IL-22 e foi observado que a expressão de Fut2 e fucosilação é dependente desta citocina, relacionando a presença da microbiota e a produção de IL-22 por ILC3. Além de IL-22, ILC3s expressam linfotoxinas (LT), que por sua vez apoiam o desenvolvimento e manutenção de tecidos linfóides secundários (7). Em contraste com IL-22, que foi induzida por bactérias comensais, a expressão de LT não foi afetada pela ausência da flora comensal, uma vez que animais não possuíam células ILC3 capazes de expressar LT, não apresentavam fucosilação epitelial.
Além de desvendar o mecanismo regulador do processo de fucosilação, os autores demonstraram que a fucosilação epitelial tem papel protetor contra infecção por S. typhimurium. Dessa forma, os resultados evidenciam o papel crítico da microbiota, células epiteliais e ILC3 na criação de uma plataforma protetora contra infecção por bactérias patogênicas.


Post de Laís Sacramento e Thaís Arns (Doutorandas - IBA/FMRP/USP).

Nenhum comentário:

Postar um comentário