JOURNAL CLUB IBA: cASCading specks

Figura – A liberação dos specks de ASC no meio extracelular desencadeia uma cascata inflamatória (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=cASCading+specks)

            Já é bem descrito na literatura que a ativação do inflamassoma induz a polimerização rápida da proteína adaptadora ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase-recruitment domain) e a formação de agregados, denominados specks (1,2).  A presença dessa estrutura fibrilar no citoplasma da célula facilita a interação homofílica dos domínios pirinas, o recrutamento de caspase-1 e a amplificação da resposta (3,4). Uma vez ativada, caspase-1 é responsável pela maturação da citocina IL-1beta e indução de piroptose. O trabalho publicado pelo brasileiro Bernardo Franklin e colaboradores, na última edição da Nature Immunology (http://www.nature.com/ni/journal/v15/n8/full/ni.2913.html), demonstram que, após ativação do inflamassoma e consequente formação de specks de ASC e clivagem de caspase- 1, as células sofrem piroptose e liberam estes specks no meio extracelular. O interessante foi que, mesmo fora da célula, estes aglomerados de ASC mantêm sua capacidade de clivar pro-IL-1β e pro-caspase-1 em suas respectivas formas ativas, culminado em acúmulo de neutrófilos e monócitos no microambiente inflamatório, ou seja, induzindo inflamação. Ainda, estes aglomerados de ASC podem atuar como DAMPs, uma vez que, quando fagocitados pelas células vizinhas, podem provocar dano lisossomal. Quando no citoplasma da célula, estes specks apresentam propriedades características de proteínas semelhantes a prions, sendo capazes de recrutar as moléculas de ASC da célula hospedeira para o local onde se encontram, além de ativarem inflamassoma. Em ambos os casos, há a formação de novos specks de ASC, potencializando ainda mais a resposta inflamatória local. É importante ressaltar a relevância destes resultados, uma vez que, diante da ativação de inflamassoma e produção de IL-1β e caspase-1 ativa, em geral, há uma rápida indução de morte mediada por esta última. Neste caso, a liberação de specks de ASC atua como um dos principais mecanismos capazes de disseminar o sinal inflamatório para as células vizinhas, permitindo a propagação da inflamação.

Post de Natália Ketelut e Marcela Davoli (doutorandas – IBA/FMRP-USP)