SUMO em ação

A participação de células do sistema imunológico adaptativo nas respostas inatas é frequentemente demonstrada em diversas pesquisas, o artigo de Inoue e colaboradores [1] fortalece o papel das células T na modulação da resposta inflamatória.

Após uma agressão ao organismo (podendo ou não apresentar um componente microbiano), ocorre uma reação inflamatória que envolve dois eventos básicos: um vascular: caracterizado pelo aumento do fluxo sanguíneo para a área de agressão, vasodilatação e aumento da permeabilidade e outro celular, no qual as células como os neutrófilos são recrutados para a área de lesão. A reposta inflamatória dessa forma depende inicialmente da produção de mediadores pelas células residentes no tecido afetado, como macrófagos. A citocina inflamatória TNF-α é um mediador crucial durante o desenvolvimento da inflamação, atuando principalmente no endotélio e, em seguida, em neutrófilos, onde favorece a expressão de moléculas de adesão, de receptores para quimiotaxia; e a produção de mais mediadores inflamatórios, como IL-1β e PGE₂. A indução dos mediadores que iniciam e sustentam a resposta inflamatória ocorre de maneira dependente do fator de transcrição NF-κB, ativado em resposta aos estímulos identificados pelos receptores de reconhecimento de padrões, os PRRs, que são, por sua vez, estimulados por moléculas que sinalizam a infecção ou dano celular, conhecidos como PAMPs  “Pathogen Associated Molecular Patterns (ou MAMP, de  “Microbial-Associated Molecular Patterns”) e DAMP – “Danger-Associated Molecular Patterns”, respectivamente. Concomitantemente, a ativação do NF-κB induz também a produção de IL-10, uma citocina anti-inflamatória que permite controlar a reposta inflamatória e seu potencial lesivo ao próprio organismo.

Assim, quando um microrganismo invade o corpo, as células do sistema imunológico são recrutadas com a finalidade de combater o agente infeccioso. Essas células são responsáveis por liberar citocinas pró-inflamatórias e, dessa forma, sua atividade deve ser regulada para evitar que uma grande quantidade de citocinas pró-inflamatórias seja produzida sistemicamente e desenvolvam uma hiperinflamação como ocorre durante a endotoxemia.

A endotoxemia ocorre quando níveis elevados de LPS, um componente da parede celular de bactérias gram-negativas e ligante clássico dos receptores semelhantes à Toll 4 (TLR4), atingem a circulação. Neste contexto, assim como na sepse, a produção de IL-10 garante mais que a redução dos danos de uma resposta inflamatória sistêmica – ela é essencial à sobrevivência do organismo. Por este motivo, diversas vias intracelulares controlam as etapas que levam à produção de TNF-α nos macrófagos do baço, células que são fonte de grande parte do TNF-α que é produzido em resposta ao LPS circulante. A ativação destas vias de modulação depende da presença de células do sistema imunológico adaptativo e, mais especificamente, das interações físicas entre células T CD4 virgens e macrófagos no baço via moléculas CD40L/CD40.

O mais intrigante é que este aumento na produção de IL-10 pelos macrófagos (induzido em parte pela ativação de CD40) parece não estar relacionado à modulação da atividade do NF-κB e dependente da ativação simultânea do receptor TLR-4. Isso porque, para que o fator IRAK1 (responsável pelo aumento observado na produção de IL-10) se ligue ao sítio promotor do gene da IL-10 e possa atuar como fator de transcrição é necessário que ele pegue uma “carona”. Como IRAK1 não contém sinais de localização nuclear, sua translocação para o núcleo ocorre após ligar-se ao fator IRF5, ativado de maneira simultânea ao NF-κB em resposta ao estímulo por LPS. Para que IRAK1 apresente afinidade e se ligue ao fator IRF5, a sinalização por CD40 ativa proteínas TRAF2 que são independentes da sinalização por TLR4, o que justifica a ausência dessa resposta quando o contato direto entre células TCD4 e macrófagos é inibido. Então, a translocação de IRAK1 para o núcleo depende da interação forte com IRF5. Esta associação ocorre graças à força das proteínas SUMO. A ativação de TRAF2, tendo a iOPN (“intracellular osteopontin”) como molécula adaptadora, favorece a adição das proteínas SUMO (“SUMOylation”) ao IRAK1, uma modificação que, ao permitir a ligação entre IRAK1 (induzida pela sinalização via CD40) e IRF5 (ativada pela sinalização via TLR4), favorece a transcrição de IL-10. Por fim, a produção aumentada de IL-10 atua de maneira autócrina nos macrófagos e permite que a estabilidade do RNA mensageiro de TNF-α seja altamente reduzida. Dessa forma, a sobrevida dos organismos contra entodoxemia ocorre de modo dependente das células TCD4 virgens e, claro, à força do SUMO (Figura 1).

Schematic diagram of CD40-mediated suppression of TNF production. CD40 signal controls excessive TNF production by LPS-stimulated macrophages. First, CD40L on T cells stimulates CD40 on macrophages. On the other hand, LPS stimulates TLR4. CD40 signaling induces IRAK1 sumoylation in the presence of TRAF2 and intracellular isoform of osteopontin (iOPN). Sumoylation of IRAK1 allows its interaction with IRF5, which is activated by TLR4 signaling and works as an IRAK1 chaperone to the nucleus. Nuclear IRAK1 then binds to the Il10 promoter in macrophages. In an autocrine fashion, IL-10 activates IL-10R signaling, which destabilizes Tnfa mRNA. Therefore, dual signaling from CD40 and TLR4 are essential to control TNF in this mechanism.

Referência Bibliográfica: 

[1] Makoto Inoue, Tomohiro Arikawa, Yu-Hsun Chen, Yasuhiro Moriwaki, Michael Price, Michael Brown, John R. Perfect, and Mari L. Shinohara. T cells down-regulate macrophage TNF production by IRAK1-mediated IL-10 expression and control innate hyperinflammation. Proc Natl Acad Sci USA, 2014 Apr 8;111(14):5295-300. doi: 10.1073/pnas.

           Felipe Almeida Pinho-Ribeiro e Juliano Yasuo Oda

(Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimental - UEL-PR)