JOURNAL CLUB IBA: SINALIZAÇÃO DE RECEPTORES HIDROCARBONETOS ARYL (AHR) MODULA E PACIFICA A MICROBIOTA GASTROINTESTINAL

A imunidade de mucosas possui um papel extremamente significante no balanço entre tolerância e resposta aos microrganismos comensais que habitam o hospedeiro. Deste modo, recentemente alguns estudos tem relacionado à importância das células linfóides inatas (ILCs) na modulação de eventos associados à colonização de microrganismos na microbiota do trato gastrointestinal e susceptibilidade a doenças crônicas, como colite (Qiu et al., 2012). As ILCs presentes na lâmina própria, especificamente as ILCs do grupo 3, liberam grandes quantidades de IL-22, as quais estimulam células epiteliais do trato gastrointestinal a produzirem proteínas microbicidas, que por sua vez controlam a colonização de diversas espécies de microrganismos que compõem o microbioma, como bactérias filamentosas segmentadas (SFB), relacionadas por promover um aumento a susceptibilidade do hospedeiro a colite.

O receptor de hidrocarbonetos aryl (AhR) é um fator de transcrição ativado por ligantes, os quais constituem hidrocarbonetos aromáticos e catabólitos derivados do metabolismo do triptofano. Ainda, este receptor funciona como um detoxificante celular metabolizando xenobióticos, e que quando ativado, promove a indução da transcrição de genes de enzimas metabolizadoras, como Cyp1a1, e de citocinas, como IL-22. Além disso, é bem descrito na literatura que o AhR é altamente expresso em ILCs do grupo 3 (ILC3), sendo crucial para a função e manutenção deste subtipo celular.

Assim, ativação de AhR em ILC3 e a consequente liberação de IL-22 por estas células é demonstrada por ter um papel relevante na imunidade contra patógenos do trato gastrointestinal, principalmente modulando a expansão local de certas espécies de bactérias que causam infecções oportunistas (Qiu et al., 2012). Porém, ainda não está claramente estabelecida a relação das ILC3 com outros tipos celulares presentes na lâmina própria, como por exemplo, células Th17, que estão envolvidas com o desencadeamento de doenças inflamatórias crônicas. Ainda, também não é bem compreendido quais seriam os possíveis ligantes que ativariam AhR no ambiente gastrointestinal e promoveria a modulação das variedades de espécies bacterianas presentes na microbiota.

Neste contexto, os trabalhos recentes publicados por Qiu e colaboradores (2013) e Zelante e colaboradores (2013) demonstram a relação complexa entre a microbiota, ILC3 e AhR na homeostasia de mucosa do trato gastrointestinal. Qiu et al., (2013) contrariando expectativas, demonstraram que a deficiência de AhR causa aumento na frequência de células Th17 no intestino via redução na produção de IL-22, que por sua vez, permite a expansão de SFB, classicamente conhecidas por induzir a diferenciação de células Th17 no intestino (Gaboriau-Routhiau et al., 2009; Ivanov et al., 2009). Além disso, esse aumento de células Th17, especialmente TCD4⁺IL-17⁺IFN-γ⁺ no intestino, favorece o desenvolvimento de colite (Ahern et al.,2010). Os autores mostraram então que camundongos AhR^-/- e Rorc^gfp/+ desenvolviam colite espontânea via redução de IL-22 que culminou na expansão de SFB no intestino com consequente acumulo de células Th17 patogênicas. O eixo funcional AhR-IL22 nas ILC3 por outro lado, protege o intestino da expansão de SFB e do aumento de células Th17 patogênicas promovendo a homeostasia da mucosa intestinal.

Zelante et al., (2013), no entanto, descreveram em camundongos uma via metabólica pelo qual produtos da degradação do triptofano (Trp) produzidos pela microbiota modulam a atividade das ILC3 pela sinalização do AhR e a resposta da microbiota intestinal contra possíveis patógenos. A disponibilidade e utilização do Trp, como fonte energética para bactérias comensais no sistema digestivo permitem a expansão de lactobacilos (L. reuteri e L. acidophilus) adaptados a esse meio, que transformam Trp em IAld (indole-3-aldehyde) via ArAT (aromatic amino acid aminotransferases). IAld é um ligante agonista de AhR, induzindo nas ILC3s do estômago e intestino a produção de IL-22, que auxilia na eliminação de patógenos como C. albicans e proporciona um local apropriado para a sobrevivência de comunidades microbianas mistas. Finalmente, esses dois trabalhos descrevem o eixo microbiota-AhR-IL-22 como um inteligente mecanismo de perpetuação de comensalismo coevolutivo na microbiota do hospedeiro.

Figura 1 – Mecanismos de interação entre microrganismos comensais e ILCs associados com a ativação de AhR. Lactobacilos presentes no estômago catabolizam o Tryptofano (Trp), convertendo-o em índole-3-aldeído (IAld). A IAld na mucosa gastrointestinal promove a ativação de AhR em células ILC do grupo 3(RORγt⁺), que induz a liberação de IL-22 por estas células. Consequentemente, a IL-22 estimula células epiteliais a produzirem proteínas anti-microbianas, como lipocalina-2 e RegIIIγ, que modulam a colonização de bactérias presentes na microbiota do trato gastrointestinal, como a população de bactérias SFB, cuja expansão exacerbada é associada com um aumento de células Th17 na mucosa, acarretando em uma maior susceptibilidade do hospedeiro a colite.    

Referências:

1.          Qiu et al. The Aryl Hydrocarbon Receptor Regulates Gut Immunity through Modulation of Innate Lymphoid Cells. Immunity, 2012.

2.          Qiu et al. Group 3 Innate Lymphoid Cells Inhibit T-Cell-Mediated Intestinal Inflammation through Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling and Regulation of Microflora. Immunity, 2013.

3.          Zelante et al. Tryptophan Catabolites from Microbiota Engage Aryl Hydrocarbon Receptor and Balance Mucosal Reactivity via Interleukin-22. Immunity, 2013.

4.          Gaboriau-Routhiau, V., Rakotobe, S., Le´ cuyer, E., Mulder, I., Lan, A., Bridonneau, C., Rochet, V., Pisi, A., De Paepe, M., Brandi, G., et al. (2009). The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity 31, 677–689.

5.          Ivanov, I.I., Atarashi, K., Manel, N., Brodie, E.L., Shima, T., Karaoz, U., Wei, D., Goldfarb, K.C., Santee, C.A., Lynch, S.V., et al. (2009). Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 139, 485–498.

6.          Ahern, P.P., Schiering, C., Buonocore, S., McGeachy, M.J., Cua, D.J., Maloy, K.J., and Powrie, F. (2010). Interleukin-23 drives intestinal inflammation through direct activity on T cells. Immunity 33, 279–288.

Post de Raphael Sanches Peres e Morgana Borges Prado (Doutorandos IBA/FMRP/USP)