A especialização de macrófagos peritoneais – GATA6 e a dieta

Macrófagos são células do sistema imune extremamente multifuncionais e heterogêneas responsáveis por funções tecido-específicas que demonstram a diversidade de fenótipos dessa população celular. Macrófagos alveolares, osteoclastos, micróglias e céulas de Kupffer têm funções altamente especializadas sugerindo que sinais locais podem controlar o desenvolvimento dos diferentes fenótipos. Entretanto quais são esses sinais ainda não se sabe. Dois trabalhos publicados nesta semana, um na Science pelo grupo do Phillip Taylor na Cardiff University e o outro na Cell pelo Ruslan Medzhitov em Yale, elucidam alguns dos mecanismos envolvidos na regulação da especialização de macrófagos teciduais.

   

Interessantemente, ambos os trabalhos utilizam macrófagos peritoneais (o tipo de macrófago mais bem estudado) como modelo de estudo. Analisando o perfil de expressão de genes em macrófagos isolados de diferentes tecidos assim como macrófagos derivados de medula óssea em vivo, os pesquisadores descobriram que os macrófagos peritoneais expressam o fator de transcrição GATA6 em níveis mais elevados.

O trabalho da Science ainda mostra que camundongos deficientes em GATA6 na linhagem mielóide possuem menor número de células CD11b^high F4/80^high residentes no peritônio. Além disso, a deficiência em GATA6 diminui a expressão de genes específicos nesses macrófagos sugerindo que GATA6 é fundamental para a geração dessas células. A deficiência de GATA6 também alterou a capacidade de proliferação de macrófagos peritoneais tanto na homeostase como na inflamação. Durante a peritonite aguda induzida com zymozam, macrófagos de camundongos WT têm seu número reduzido a principio porém recuperam sua proliferação enquanto que os macrófagos dos animais deficientes não são capazes de proliferar mesmo após 48 horas após o desafio.

Fig 1A. Menor número de macrófagos em camundongos deficientes para GATA6 na linhagem mielóide. Rosas et al., Science, 2014.

O estudo da Cell obteve resultados semelhantes mostrando a importância de GATA6 para especialização de macrófagos peritoneais residentes. Entretanto o grupo foi mais além na tentativa de identificar os sinais que regulam a especialização deste tipo de macrófago. Após observar que macrófagos peritoneais expressam altos níveis do receptor de ácido retinóico-α (RARα), os pesquisadores resolveram avaliar se o ácido retinóico poderia ser um desses sinais. O tratamento in vitro com um agonista de ácido retinóico assim como a depleção in vivo de Vitamina A (precursor do ácido retinóico) levou a diminuição da expressão de GATA6 nos macrófagos peritoneais. Camundongos que receberam a dieta deficiente de Vitamina A apresentaram menor número de macrófagos no peritônio e acúmulo dos mesmos no omento (tecido adiposo associado ao peritônio), local onde há acúmulo de enzimas conversoras do ácido retinóico. Esses resultados sugerem que os sinais providos pelo ácido retinóico promovem a manutenção dos macrófagos na cavidade peritoneal. Utilizando de camundongos deficientes em GATA6 na linhagem mielóide os pesquisadores observaram menor produção de IgA intestinal. Este efeito foi revertido in vitro pelo tratamento com TGFβ2 indicando que GATA6 em macrófagos peritoneais é fundamental para a produção de IgA por células B na cavidade peritoneal.

 

Fig. Esquema mostrando como a conversão de Vitamina A em ácido retinóico no omento da cavidade peritoneal leva a expressão de GATA6 nos macrófagos peritoneais. Okabe e Medzhitov, Cell, 2014. 

Apesar de bem semelhantes ambos os trabalhos, em especial o estudo do Medzhitov, trazem novos dados importantes para o melhor entendimento da especialização desta fascinante multifacetada célula.  

 ROSAS, M.; DAVIES, L. C.; GILES, P. J.; LIAO, C. T.; KHARFAN, B.; STONE, T. C.; O'DONNELL, V. B.; FRASER, D. J.; JONES, S. A.; TAYLOR, P. R. The transcription factor Gata6 links tissue macrophage phenotype and proliferative renewal. Science, v. 344, n. 6184, p. 645-648, 2014.

 OKABE, Y.; MEDZHITOV, R. Tissue-specific signals control reversible program of localization and functional polarization of macrophages. Cell, v. 157, n. 4, p. 832-844, 2014.