Deficiência de IFN do Tipo I em Células Mielóides leva à Sepse induzida por Vírus

Modelo de sepse após infecção viral de células mieloides (células dendríticas e macrófagos). Células mieloides deficientes em sinalização via IFN tipo I (devido à deleção viral, bloqueio farmacológico com anticorpos monoclonais anti-receptor de IFN ou com antagonismo promovido por vírus) são mais susceptíveis à infecção viral. Numa infecção pelo vírus oeste do Nilo, a replicação viral aumentada resulta em elevação da geração de Padrões Moleculares associados à Patógeno (PAMPs), o que ativa a molécula adaptadora MAVS. Ocorre ativação de IRF-3, NF-kB e do inflamassoma. O acionamento dessa cascata de sinalização promove ativação do complemento, secreção de citocinas pró-inflamatórias, sepse e dano tecidual. Fonte: Pinto et al., 2014, Plos Pathogens.

Embora esteja bem estabelecido que as vias de sinalização dos interferons do tipo I apresentam uma função antiviral crítica, os tipos celulares in vivo que contribuem para esse processo ainda não foram completamente caracterizados. Nesse contexto, o grupo liderado pelo Dr. Michael S. Diamond do Molecular Microbiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri nos Estados Unidos publicou recentemente um estudo utilizando a infecção murina pelo vírus oeste do Nilo como um modelo para abordar essa questão.

Eles infectaram camundongos com o vírus e esses animais eram deficientes no gene do receptor de IFN tipo I (ifnar) em suas células mieloides, incluindo células dendríticas e macrófagos. Os camundongos rapidamente desenvolveram uma síndrome semelhante à sepse que foi caracterizada pelo aumento da infecção viral e dano em órgãos causado pela produção maciça de citocinas pró-inflamatórias e ativação do complemento. 

Além disso, o estudo mostrou que a infecção pelo vírus oeste do Nilo induzia sinalização por meio da molécula adaptadora MAVS e provocava ativação do complemento, sepse e dano tecidual. O dano hepático era minimizado se os animais não apresentavam constituintes específicos do complemento como C3 e fator B ou eram tratados com anticorpos neutralizantes anti-complemento e anti-TNF-alfa. Os resultados estabeleceram o papel importante da sinalização induzida por IFN do tipo I em células mieloides em restringir a infecção viral e controlar a inflamação e injúria tecidual desencadeada pela infecção.

Referência

- Pinto AK, Ramos HJ, Wu X, Aggarwal S, Shrestha B, Gorman M, Kim KY, Suthar MS, Atkinson JP, Gale M Jr, Diamond MS. Deficient IFN signaling by myeloid cell leads to MAVS-dependent virus-induced sepsis. PLoS Pathog. 2014 Apr 17;10(4):e1004086. doi: 10.1371/journal.ppat.1004086. eCollection 2014 Apr.