Vitamina A e a importância da dieta materna para a imunidade do feto

O papel da vitamina A como micronutriente essencial para a visão é conhecido há muito tempo. Seres humanos necessitam de vitamina A mas não são capazes de sintetizá-la e portanto, é obtida somente através da dieta. A deficiência em vitamina A é um problema de saúde público sério, especialmente em países em desenvolvimento. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que entre 250.000 e 500.000 crianças nos países desenvolvidos ficam cegas por ano como resultado da falta de vitamina A.

A importância da vitamina A em outros processos fisiológicos como reprodução, imunidade e manutenção de mucosas já foi demonstrado mas outros estudos são necessários para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos. Diversos estudos demonstram que a vitamina A tem um papel importante na infecção e manutenção de mucosas por influenciar certos subtipos de células T e B. A deficiência de vitamina A está associada com defeitos na imunidade e aumento do risco de doenças infecciosas.

Esses efeitos da vitamina A são creditados ao ácido retinóico (RA), um hormônio que controla a transcrição gênica de diversas moléculas. Na última década, estudos têm tentado entender os mecanismos pelos quais o ácido retinóico afeta a diferenciação celular e consequentemente o desenvolvimento do embrião. Um recente estudo publicado na Nature mostra que a deficiência na sinalização por ácido retinóico durante a gestação pode levar ao desenvolvimento incompleto do sistema imune do feto com consequências irreversíveis para a vida adulta.

Já foi demonstrado que a formação de órgãos linfoides secundários depende de um subtipo de células linfoides inatas do tipo 3 (ILC3), as chamadas LTis ou células indutoras de tecido linfoide. Essas células, as LTi₄, são diferenciadas a partir de células ILC_{4 neg} que recebem estímulos locais dentro dos órgãos linfoides secundários. O estudo mostrou que a estimulação in vitro com ácido retinóico de células de linfonodo de embriões levou ao aumento da diferenciação em células LTi₄. Embriões de fêmeas grávidas que receberam uma dieta rica em RA apresentaram maior proporção de células LTi₄ enquanto que a administração de um inibidor da sinalização por RA levou a diminuição dessas células. Além disso, apesar dos embriões não apresentarem tamanho reduzido, a inibição da sinalização por RA levou a geração de linfonodos menores e ao incompleto desenvolvimento de placas de Peyer.

As células ILC_{4 neg} e LTi₄ expressam os receptores de RA em maiores níveis e são capazes de responder fortemente ao estímulo por RA. O próximo passo do estudo foi gerar um modelo animal em que o receptor de RA (RAR) fosse nocauteado nas células envolvidas no desenvolvimento dos órgãos linfoides no período embrionário. Foi observada uma redução no número de LTi₄ nos embriões dos camundongos nocautes. Culturas de células ILC_{4 neg} purificadas de animais nocautes não foram capazes de se diferenciar em LTi₄ indicando que esse processo é controlado por sinalização celular autônoma por RA. O trabalho também demonstrou que a regulação do fator de transcrição RORγT por RA é crítica para a diferenciação das células LTi_4.

Camundongos adultos que nasceram de fêmeas grávidas que receberam dietas ricas em Vitamina A até o momento do nascimento da ninhada apresentaram órgãos linfoides secundários maiores enquanto que as fêmeas que receberam dieta deficiente em vitamina A geraram filhotes com órgãos linfoides reduzidos. A suplementação de uma dieta com níveis normais de Vitamina A a partir do nascimento não teve efeito no tamanho dos órgãos linfoides. Para analisar as possíveis consequências de uma disponibilidade baixa de RA no útero para o sistema imune, animais WT e nocautes para RAR irradiados e que receberam células de medula óssea de animais WT duas semanas após o nascimento foram infectados com um vírus que causa infecção pulmonar aguda. As quimeras de animais nocautes apresentaram expansão reduzida de LTCD8⁺ específicos para o vírus e consequente menor capacidade de eliminação viral indicando que a eficiência das respostas imunes pode ser pré-definida no início da vida através de sinais provenientes da dieta materna.

Estudos anteriores mostram que o desenvolvimento de órgãos linfoides secundários é um processo rigorosamente programado. O estudo publicado na Nature é o primeiro a sugerir que esse desenvolvimento pode ser afetado pelo comportamento da mãe durante a gravidez. Mudanças dramáticas no status sócio-econômico e na agricultura, tradições culturais e o aumento da população estão afetando as dietas no mundo todo. Entender como nosso status nutricional pode influenciar o sistema imune representa uma área de grande importância científica.  

J. RODRIGO MORA, MAKOTO IWATA, ULRICH H. VON ANDRIAN. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage, Nat Rev Immunol., September ; 8(9): 685–698, 2008.

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