Importância dos estudos ex vivo da cápsula polissacarídica fúngica e seu papel na patogênese da meningoencefalite por Cryptococcus neoformans

Cryptococcus neoformans é um patógeno de distribuição geográfica global, sendo o principal causador de infecções fúngicas oportunísticas em indivíduos HIV positivos ou com AIDS e a segunda ou terceira causa mais comum de micoses invasivas em pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos (1,2). A principal manifestação clínica observada em indivíduos acometidos pela doença é a meningoencefalite criptocócica (MC), com estimativas de 1 milhão de novos casos de criptococose em pacientes com HIV/AIDS e 680.000 mortes ao ano (3).

Um importante fator de virulência de C. neoformans é a cápsula mucopolissacarídica, composta principalmente por glucuronoxilomanana (GXM), galactoxilomanana (GalXM) e manoproteínas (4). Além de suas propriedades estruturais e antigênicas, a cápsula tem papel essencial nos mecanismos de evasão imune, devido às atividades imunomodulatórias do componente principal GXM (4).

Diferenças no tamanho, composição estrutural, volume e viscosidade da cápsula de C. neoformans foram observadas em estudos experimentais in vivo e in vitro, sugerindo que altas cargas fúngicas e subsequente obstrução do fluxo de líquido cefalorraquidiano (LCR) podem contribuir para o aumento da pressão intracraniana durante infecção com esse patógeno. Entretanto, pouco se conhece sobre a influência do fenótipo da cápsula do fungo e a resposta inflamatória induzida na MC humana. Em trabalho publicado por Robertson et al. (2014) (5), os autores avaliaram amostras de LCR e isolados clínicos de C. neoformans coletados de pacientes HIV positivos com diagnóstico de MC após cultura positiva ou sorologia positiva para antígeno de Cryptococcus. O objetivo desse trabalho foi estabelecer uma correlação entre fenótipo da cápsula ex vivo em amostras de LCR e parâmetros clínicos e imunológicos na criptococose humana, comparando-se ao observado com isolados clínicos de C. neoformans em estudos in vitro.

Correlação positiva entre aumento da cápsula do fungo em amostras de LCR e aumento da pressão intracraniana foi observada nesses pacientes (Fig. 1), associada ao menor clearance fúngico (alta carga fúngica), inibição da resposta inflamatória como determinada pelo menor número de leucócitos e baixos níveis de TNF-a, IL-6, IL-4, IL-7, IL-8 e IFN-g (Fig. 2). 

Figura 1. Microscopia para avaliação do diâmetro da cápsula de C. neoformans (coloração Tinta da China, 40x) em líquido cefalorraquidiano de paciente com pressão intracraniana > que 55 cm H2O. As setas indicam células fúngicas com diâmetro total maior que 30 µm (Robertson EJ et al. J Infect Dis. 2014;209:74-82). 

Contudo, não houve correlação entre aumento de viscosidade relativa ao conteúdo de GXM nas amostras de LCR e maior pressão intracraniana. O diâmetro da cápsula do fungo analisada em amostras de LCR foi significativamente maior que o observado a partir de isolados clínicos na condição in vitro. Outros fatores de virulência do patógeno e fatores do hospedeiro podem determinar a patogênese da criptococose em pacientes HIV positivos ou com AIDS, particularmente observada na meningoencefalite causada por C. neoformans, condição muitas vezes letal nesse grupo de pacientes imunocomprometidos.

Referências:

(1) Moreira T de A, Ferreira MS, et al. (2006). Cryptococosis: clinical epidemiological laboratorial study and fungi varieties in 96 patients.  Rev Soc Bras Med Trop. 39(3): 255-258.

(2) Pappas PG, Chillera TM, et al. (2010). Invasive Fungal Infections among Organ Transplant Recipients: Results of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Clin Infect Dis. 50: 1101-1111.

(3) Park BJ, Wannemuehler KA, et al. (2009). Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS.  AIDS 23(4): 525-530.

(4) Zaragoza O, Rodrigues ML, et al. (2009). The capsule of the fungal pathogen Cryptococcus neoformans. Adv Appl Microbiol. 68: 133-216.

(5) Robertson EJ, Najjuka G, et al. (2014). Cryptococcus neoformans ex vivo capsule size is associated with intracranial pressure and host immune response in HIV-associated cryptococcal meningitis. J Infect Dis. 209(1):74-82.

Post por Ângela Nishikaku (UNIFESP)