Na leishmaniose, diversos estudos já demonstraram que
o controle da proliferação e morte do parasito estão associados à ativação
macrofágica por IFN-gama e produção de radicais livres de oxigênio (ROS) e
óxido nítrico (NO). Recentemente, dois artigos trouxeram novamente para a
discussão o papel leishmanicida dos radicais livres de oxigênio (ROS) no modelo
humano de leishmaniose. O primeiro artigo demonstrou que macrófagos
humanos infectados com Leishmania
braziliensis e estimulados ou não com IFN-gama in vitro são
capazes de liberar radicais livres de oxigênio, mas não NO, e que a inibição de
ROS produzido por um antioxidante exógeno (NAC) induz a
proliferação de L.
braziliensis intracelular. Além do mais, lesões de pacientes infectados
com L. braziliensis apresentaram
maiores níveis de genes expressos associados à produção de superóxido (O2-)
do que ao NO, quando comparado com biópsia de pele normal.
Enquanto a grande maioria dos trabalhos realizados em modelo
murino de leishmaniose demonstraram o NO como o principal agente leishmanicida,
no modelo humano, o O2- é quem parece exercer este papel
principal. O segundo artigo, em complemento ao artigo acima, demonstrou que L. braziliensis e L. amazonensis estimulam
a expressão de SOD1 (Superóxido Dismutase 1, enzima antioxidante, scavenger de
O2-) como mecanismo de escape contra a produção de ROS
pelo hospedeiro. Ambos os parasitos foram capazes de aumentar os níveis sistêmicos
de SOD1 em pacientes com leishmaniose, predizendo significativamente falha
terapêutica nos pacientes infectados com L.
braziliensis e distinguindo com acurácia os casos de leishmaniose cutânea
localizada (cura terapêutica) e casos de leishmaniose cutânea difusa (refratários
ao tratamento) em pacientes infectados com L.
amazonensis.
Arte: Ricardo Khouri
Ademais, o tratamento com SOD1 de macrófagos humanos infectados
com L. amazonensis in vitro aumentou expressivamente
a carga parasitária intracelular e induziu a formação de grandes vacúolos nas
células infectadas, estruturas que são características de biópsias de lesões de
pacientes com leishmaniose cutânea difusa. Por fim, foi demonstrado que os níveis
de SOD1 humana correlacionaram positivamente com os níveis de SOD2 (Pearson
correlation, r=0.98, p=0.019) e de SOD4 (Pearson correlation, r=0.99, p=0.0026)
do parasito em lesões de pacientes infectados com L. amazonensis, demonstrando pela primeira vez uma sinalização
inter-reino ("interkingdon signalling", corregulação da mesma via metabólica
entre dois organismos evolutivamente distintos há milhões de anos, homem e leishmania).
Dessa maneira, ambos os trabalhos demonstram que o
desenvolvimento de uma estratégia que estimule o aumento de superóxido ou iniba
a produção/função de SOD1 nas células infectadas possa contribuir para o
desenvolvimento de novas drogas para tratamento desta enfermidade. O DETC já se
mostrou capaz de inibir SOD1, aumentar ROS e reduzir a carga parasitária
drasticamente no modelo experimental de leishmaniose in vitro e in vivo.
REFERENCES
1. Novais FO, Nguyen BT, Beiting DP, Carvalho
LP, Glennie ND, Passos S, Carvalho EM, Scott P. Human classical monocytes
control the intracellular stage of Leishmania braziliensis by reactive oxygen
species. J Infect Dis. 2014 Jan 7.
2. Khouri R, Silva Santos G, Soares G, Costa
JM, Barral A, Barral-Netto M, Van Weyenbergh J. SOD1 Plasma Level as a
Biomarker for Therapeutic Failure in Cutaneous Leishmaniasis. J
Infect Dis. 2014 Feb 7.
3. Khouri R, Novais F, Santana G, de Oliveira CI, Vannier
dos Santos MA, Barral A, Barral-Netto M, Van Weyenbergh J. DETC induces
Leishmania parasite killing in human in vitro and murine in vivo models: a
promising therapeutic alternative in Leishmaniasis. PLoS One. 2010 Dec
21;5(12):e14394.Post de Ricardo Khouri
Nenhum comentário:
Postar um comentário