Compostos bacterianos podem ativar diretamente neurônios sensoriais, sem a necessidade do sistema imune

Sabemos que uma das piores consequências de uma infecção é a produção de dor. Até o momento, a dor causada por infecções invasivas era decorrente da resposta do próprio sistema imune contra o patógeno. Quando o sistema imune detecta o patógeno localmente, inicia-se uma resposta inflamatória clássica, culminando em sinais e sintomas, tais como dor, calor, rubor, edema e perda de função.

Porém, o grupo de Isaac Chiu, do Hospital Infantil de Boston, mostrou que o processo pode ocorrer diferentemente. As próprias bactérias da infecção poderiam ativar diretamente o neurônio, sem a presença de células imunes. O estudo começou após o próprio Chiu e A. Von Hehn (co-autor) adicionarem bactérias a um meio de cultura contendo neurônios sensoriais. Após a adição de bactérias, os neurônios começaram a responder imediatamente. De alguma forma os neurônios poderiam detectar diretamente a presença de um patógeno, mas como?

Para concretizar sua hipótese, Chiu injetou na pata de camundongos S. aureus (comumente encontrada em feridas), levando ao aparecimento de sinais de hiperalgesia (aumento da sensibilidade a dor) térmica e mecânica. E a intensidade da hiperalgesia era proporcional a quantidade de bactérias vivas no local. Porém, esses efeitos hiperalgésicos são independentes da resposta imune do hospedeiro, ocorrendo mesmo em animais nocautes para TLR-2 ou Myd88, e depletados de células T e B, neutrófilos ou monócitos. Mas o que causaria a ativação dos neurônios?

 Os autores mostraram que a S. aureus secreta dois tipos de compostos que podem se ligar diretamente ao neurônio, levando a sua despolarização precoce, isso é, é necessário um estímulo menor para que o neurônio despolarize e sinalize ao encéfalo a presença de dor periférica. Peptídios N-formilados, os quais se ligam em receptores FPR1 neuroniais, levando a uma cascata de ativação para a abertura de canais de Ca²⁺, e α-hemolisina, os quais se ligam diretamente a membrana celular dos neurônios, permitindo a passagem livre de certos íons com consequente diminuição do potencial de repouso da membrana, levando a despolarização precoce. Quando esses neurônios sensoriais foram eliminados geneticamente (por meio da eliminação de neurônios que continham canais Nav1.8, os quais incluem os nociceptores), observou-se a eliminação dos sinais hiperalgésicos. Porém, aumentou-se a infiltração local de neutrófilos e monócitos, além da presença de linfoadenopatia no linfonodo drenante (com aumento na contagem de células T e B ali localizadas). Será que os neurônios poderiam controlar a resposta imune local?

Estudos mostram que a ativação de nociceptores pode levar a liberação reflexa de neuropeptídeos no local, os quais podem modular a resposta imune (vasodilatação e inflamação) e neuronial (diminuição do potencial de repouso da membrana). Quando os autores injetaram CGRP, um neuropeptídeo classicamente conhecido por estar aumentado durante processos hiperalgésicos no local da infecção, houve uma diminuição da linfoadenopatia, mas não da inflamação local. Isso mostra que, em processos infecciosos, os neurônios que controlam a dor podem suprimir a migração de células T e B aos linfonodos. Quando os neurônios sensoriais são eliminados, tende-se a aumentar o número de células T e B localmente durante a infecção.

Em resumo, a dor causada por bactérias pode ser uma vantagem evolutiva, permitindo que o próprio neurônio suprima a resposta imune local. O estudo sugere uma nova abordagem para o tratamento e controle da dor causada por patógenos, focando também no bloqueio da liberação de seus componentes. 

Post de Gabriel Shimizu Bassi (FMRP-USP)