Ele tambem pensava assim

Lloyd Mayer foi a pessoa que me recrutou pro Mount Sinai. Ficamos amigos logo, e, ao passar do tempo, ele virou uma especie de irmão mais velho meu. Filho de sobreviventes do holocausto, ele era uma pessoa brilhante, generosa, e alegre. Estudou medicina aqui no Sinai e depois fez um postdoc com Henry Kunkel na Rockefeller. Aos 30 e poucos anos conseguiu seu primeiro emprego aqui. A partir dai acumulou varias posições tais como chefe da gastroenterologia, immunologia clinica e diretor do centro de imunobiologia. Era medico, mas estava interessado em ciencia basica. Mostrou que o epitélio intestinal tambem tem um papel na apresentação de antigenos e caracterizou uma população de celulas CD8 reguladoras no intestino. Alem de cientista tinha um papel importante na politica cientifica. Foi um dos membros mais atuantes no campo de doença inflamatoria gastrointestinal (doenca de Crohn e colite ulcerativa). 

Lloyd me ensinou muita coisa. Aprendi o que sei da medicina academica aqui nos Estados Unidos com ele. Tambem aprendi com ele a estar presente e a dar atenção as coisas importantes.  Era um dos caras mais bagunçados que conheci, fazia tudo de ultima hora, e era especialista em chegar em aeroporto dois minutos antes do avião sair. Tambem fazia uma das piores caipirinhas que eu já tomei. Mas trabalhar com ele era fácil. Muito fácil. Ele acreditava na ciencia basica, queria melhorar a imunologia. Queria entender.  A partir de 2007  dividimos o desafio de estabelecer um Instituto de Imunologia aqui no Sinai.  Era um colega fantástico, um grande amigo.  

Ele morreu semana passada, depois de lutar tres anos com um cancer. Este post descreve um pouco destes tres anos, nossas discussoes e esperanças.

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Por volta das 5 da tarde do dia 20 de agosto de 2010, recebi uma chamada da secretaria do departamento pedindo para que eu descesse, porque Lloyd  queria falar comigo. Achei estranho,  ele nunca tinha feito isso antes. Quando queria falar comigo, ligava. 

Ele me chamou pra dizer que tinham diagnosticado, horas antes, um tumor no hemisfério esquerdo do seu cérebro. Que iam operar na manha seguinte. Passei do choque pra ação em questao de segundos...Imediatamente comecei a pensar em conseguir tecido. Tecido pra extrair RNA, pra fazer analise de DNA, tecido pra crescer em cultura, pra injetar em camundongos Rag ou NOD-Scid gamma C. Por sorte tinhamos os bichos. Implantamos o tecido que recebemos da neurocirurgia em varios camundongos, pusemos algo em cultura. O tecido era bastante necrotico, era do centro da lesão. Quando subi pra ver a família, vi o MRI. O tumor era grande sim, estava na area de Broca, a área da fala. O resultado da biopsia na sala era claro e profundamente devastador: glioblastoma multiforme, o pior tipo de tumor cerebral. 

Consultamos nossos colegas. Quem são os melhores medicos nessa area? A escolha acabou em duas pessoas: Howard Fine, do NIH Clinical Center e Henry Friedman da Duke. Friedman ganhou notariedade por ser o medico de Ted Kennedy, que tambem teve um glioblastoma. Lloyd decidiu por Fine. Fui com ele ao NIH. La conversamos com Fine (que hoje esta aqui na NYU). Ele foi atencioso, mas estatistico, seco. Recitou várias numeros e estudos.  O tratamento basico de  glioblastoma consiste em cirurgia, quimioterapia e radiação. O tempo médio de vida e’ de 18 meses. Não tem cura. 

A cirurgia foi o primeiro passo. Pacientes que não fazem a cirurgia sucumbem mais rapido. O cirurgiao sabe dos numeros, sabe que a resecção mais cuidadosa e ampla implica mais dano. Tambem sabe que ao extipar o tumor, ainda ficam muitas células no cerebro. O tumor ao ser diagnosticado ja infiltrou profundamente o cerebro. Abra um saquinho de acucar e o despeje na mesa. Muitos graos vao cair no centro. Outros se espalham muito. Assim é o tumor. Muitas das reincidencias acontecem nas bordas “limpas” do local da cirurgia.

A recuperação dele foi vagarosa. Teve que reaprender a falar. Mas dois meses depois ja estava de volta ao trabalho. Fizemos um retreat do departamento. E ele como sempre fazia, perguntou, provocou.  Em junho de 2011, ele fez 60 anos. Não parou de viajar, foi a varios meetings. Levou a família  ao Marrocos, a China. A nossa program grant foi aprovada e ele escreveu tambem uma training grant cujo resultado soubemos agora. Ganhou tambem.

Em 2012 foi a Israel, e la os tremores das maos se acentuaram, a fala ficou mais difícil. Ao regressar, o MRI foi claro. O tumor voltara. Era começo de dezembro.  Eu sabia que ia comecar a etapa mais difícil. Outras biopsias foram feitas. Pedi pra me ligarem quando tivessem os resultados. Passamos o Natal aqui, esses natais frios de rachar que brasileiro adora. No dia 27  soube que as biopsias foram positivas e me perguntavam se poderíamos “começar a vacina”. O problema e´ que não tinhamos material. Nenhum dos implantes funcionou e as celulas nao cresceram em cultura.

Aquele fim de ano foi difícil. Liguei pra Karolina Palucka pra tentar encontrar um caminho. Conheco Karolina Palucka ha muitos anos. Hoje em dia ela trabalha no Baylor Institute of Immunology, em Dallas, Texas.  Ela é medica, e trabalha em imunoterapia. É craque no que faz. Tem um appointment no nosso Instituto aqui em Nova Iorque. Logo no principio da doença Miriam Merad, Karolina, e eu nos juntamos para discutir uma intervenção imunologica. Tinhamos vivido o drama de outro tumor, em outro amigo. Uma historia que já mereceu um relato detalhado (aqui). 

Jacques Banchereau, SL, Ralph Steinman e Lloyd Mayer. Imm Inst Retreat 2008

Ralph Steinman lutou bravamente com um tumor de pancreas. Desenvolveu sua propria terapia, acreditando nas células que tinha descoberto. O que ele se propunha era boost a sua resposta imune ao tumor, atraves de vacinas com células dendriticas que tinham sido expostas a seu tumor. Uma vez expostas e reinjetadas teriam a capacidade de estimular as células T citotoxicas.  Karolina, Michel Nussenzweig, Jacques Banchereau, e muitas outras pessoas trabalharam pra tentar salvar Ralph. Ele sobreviveu 4 anos e meio. Bem mais que o esperado. Difícil saber se ajudou, pois alguns casos raros tem sobrevida longa, e nos não tinhamos um Ralph controle sem tratamento. Aqui um parentese: não sei sei se a vacinação com células dendriticas sera a solução, mas aposto na imunoterapia é como caminho para o tratamento do cancer.

No comeco, Lloyd não quis imunoterapia. O seu argumento era simples:  “as células T podem causar bystander damage, vejam Ralph, ele tem pancreatite esporadicamente. Pancreas não é essencial pra definir um ser humano. O cerebro é. Eu não quero sofrer dano neuronal”.

Agora a situação era diferente. Precisariamos de todas as armas possiveis. So que não tinhamos tecido. Não tinha jeito,  as células do tumor original não cresceram nos bichos nem em cultura porque pegamos o centro necrotico da lesão. Não tinhamos RNA. Não tinha jeito maneira de reproduzir o experimento de Steinman.

Karolina propos fazermos um sequenciamento do tumor. E comparar com o DNA do sangue. A ideia era tentar descobrir mutações unicas do tumor e desenhar peptideos para imunizar usando DC do sangue dele. Mas, como conseguir material? Não tinhamos guardado nada da segunda cirurgia. Ela propos extrairmos DNA das biopsias. Examinamos as biopsias com a nossa neuropatologista e escolhemos o bloco de parafina correspondente  a biposia onde havia um número grande de celulas tumorais. Cortamos o bloco, extraimos o DNA, e sequenciamos o tumor. O sequenciamento e assembling durou menos de uma semana. O do sangue foi feito a seguir. Contamos com a ajuda de um dos maiores experts do mundo, Eric Schadt, aqui do Sinai. Ele descobriu que o tumor tinha muitas mutações. Muito mais do que tinha sido descrito na literatura. Fomos surpreendidos pelos numeros. Não esperavamos tantas mutações. O que teria acontecido?  Teria sido isso do resultado do tratamento com acido valproico, um  inibidor da histone deacetylase? Função da radioterapia?  Entramos no territorio do desconhecido.  O problematico era o numero de mutações. Tinhamos na mão um numero gigantesco de candidatos. Como selecionar os peptideos? Usar um algoritimo para testar os peptideos com melhor afinidade com o MHC dele? Isso levaria tempo. E quantos peptideos usaríamos? Não teríamos tempo...Partimos para outra opção: farmacogenomica. Foi feita uma analise para saber se poderiamos intervir em alguns dos pathways ativados pelas mutações. Descobrimos tres drogas, mas duas delas ja tinham sido testadas antes e os medicos não se entusiasmaram. A outra era metformin, uma droga usada no tratamento de diabetes. Ele comecou a tomar.  Outras tentativas foram feitas. Peter Palese, chefe da virologia, me telefonou e sugeriu olhar algo com Newcastle disease virus, um virus que tem propriedades oncoliticas. Um grupo em Israel tinha um open trial, mas ele teria que mudar para la, pois o virus seria dado diariamente pela via nasal. Opção descartada. Tambem contactamos varios grupos trabalhando na area de chimeric antigen receptors (Sadelain, Greenberg, June). Não existia nada pronto na area de glioblastoma. Por fim resolvemos discutir o uso de anticorpos anti-CTLA4, para boost a immune response, mas Lloyd recusou, usando o mesmo argumento acima. Nao se conhece nada sobre a resposta imune nesta fase da doença. Talvez tivesse funcionado no começo, mas agora...Depois ele ja estava tomando doses maciças de glucocorticoide, será que o sistema imune responderia?

Já não restavam outras opções. Apesar de todos avanços, a medicina não poderia salva-lo.  Fiquei muito triste em não poder ajuda-lo mais.  Mas ao acompanhar esse caso de uma maneira tão proxima comecei a acreditar que nossa geração verá com certeza, o tratamento e eventual cura de muitos canceres. Ainda precisamos andar um certo chão, mas vamos ganhar essa guerra.

Ele tambem pensava assim.