JOURNAL CLUB - IBA: MUTAÇÕES EM GATA2 ESTÃO RELACIONADAS COM O DESENVOLVIMENTO DE IMUNODEFICIÊNCIAS CARACTERIZADAS POR DIMINUIÇÃO DE CÉLULAS NK

Na busca por bases etiopatogênicas de imunodeficência primária, um longo caminho pode ser percorrido, partindo do diagnóstico clinico até sua associação com alterações moleculares e suas consequências.

Em 1989 um caso desafiou a comunidade médico-científica. Tratou-se de uma adolescente que desenvolvia infecções repetidas por citomegalovírus (CMV) e herpes vírus e esse quadro estava relacionado à perda de células NK periféricas, bem como de sua atividade citotóxica. Mais de duas décadas depois (2010), o grupo liderado pelo pesquisador Steven Holland caracterizou uma nova imunodeficiência primária herdada de maneira autossômica dominante ou esporádica, chamada MonoMAC, cujas principais características envolvem a monocitopenia, infecções recorrentes pelo Complexo do Mycobacterium avium, leucemias, infecções fúngicas, virais e outras citopenias, como redução no número de células B e NK. No ano seguinte (2011), esse mesmo grupo associou a síndrome MonoMAC a mutações no gene do GATA2, um fator de transcrição importante durante a hematopoiese.  Essa família de fatores transcricionais  compartilha em sua estrutura proteica duas regiões que apresentam inserção do íon Zn²⁺, denominadas zinc fingers, que são responsáveis pela estabilidade da proteína e por suas interações com o DNA. O fator GATA-2, assim como a maioria dos fatores de transcrição envolvidos com a hematopoiese, é extremamente suscetível a mutações. No caso das mutações observadas no gene do GATA2 em pacientes com MonoMAC, essas alterações se desenvolvem exatamente na região gênica responsável pela transcrição da estrutura de zinc finger da proteína, o que altera sua produção ou função.

Na tentativa de entender a redução de células NK encontrada na adolescente descrita no trabalho de 1989, e sabendo que ela era portadora da síndrome MonoMAC, associada a mutações no gene do GATA2, um trabalho publicado na Blood em 2013, também pelo grupo de Steven Holand, levanta a seguinte questão: estariam as mutações no gene do GATA2 diretamente relacionadas com a redução de células NK em pacientes com MonoMAC?

O trabalho intitulado “Mutations in GATA2 cause human NK cell deficiency with specif loss of the CD56^bright subset” avaliou 8 pacientes diagnosticados com MonoMAC. Inicialmente foi observado que esses pacientes apresentavam uma população reduzida de células NK, constituída apenas pelo subtipo CD56^dim, com ausência do subtipo CD56^bright. As células NK maduras podem ser divididas em duas populações quanto à expressão da molécula CD56: aquelas que apresentam alta expressão, denominadas CD56^bright, que exibem intensa atividade imunoreguladora com alta produção de citocinas, e aquelas com baixa expressão, denominadas CD56^dim, caracterizadas pelo predomínio da atividade citototóxica em relação a produção de citocinas. O desenvolvimento desses dois subtipos celulares ainda é controverso, uma vez que o subtipo CD56^dim pode ser derivado do CD56^bright, ou ainda pode apresentar desenvolvimento independente. O trabalho demonstrou também que as mutações no gene do GATA2 foram capazes de alterar além do número das células NK, a sua função, já que as células obtidas de pacientes com MonoMAC apresentaram redução da atividade citotóxica e de ADCC quando em contato com seus alvos. No entanto, os pacientes com mutações em GATA2 não apresentaram alteração na expressão de marcadores de maturação ou ativação da célula NK. Com os dados obtidos até o momento concluiu-se que a mutação no gene do GATA2 foi capaz de alterar o numero e a função das células NK. Sendo assim, a próxima questão do trabalho foi identificar se essas células apresentam a proteína GATA-2, já que sua expressão mais clássica ocorre em células precursoras e não em células maduras. Observou-se que as células NK maduras são capazes de expressar esse fator de transcrição, sendo que a subpopulação CD56^bright apresentou níveis proteicos 15 vezes maiores do que a subpopulação CD56^dim.

Também foi observado que o GATA-2 é um fator intrínseco requerido para maturação, geração ou sobrevida das células NK, sobretudo do subtipo CD56^bright, já que quando as células precursoras obtidas dos pacientes foram submetidas a estímulos in vtiro para diferenciação em células NK, demonstraram-se incapazes de desenvolver a população CD56^bright , apresentando também redução no número total de células diferenciadas na cultura. Por fim, o autor também explora a adiministração de IFN-α como uma possibilidade de tratamento para os pacientes com MonoMAC, visto que dois pacientes tratados cronicamente com esta citocina apresentaram aumento do número e/ou da função citotóxica das células NK. 

Referências: 

Mace et al. Mutations in GATA2 cause human NK cell deficiency with specific loss of the CD56bright subset. BLOOD. v.121, n.14, p.2669-77, 2013.

Biron et al. Severe Herpesvirus Infections in an Adolescent without Natural Killer Cells. N. Engl J Med. v.320, p.1731- 35, 1989.

Vinh et al. Autosomal dominant and sporadic monocytopenia with susceptibility to mycobacteria, fungi, papillomaviruses, and myelodysplasia. Blood. v.115, p.1519-29, 2010.

Hsu et al. Mutations in GATA2 are associated with the autosomal dominant and sporadic monocytopenia and mycobacterial infection (MonoMAC) syndrome. Blood. v.118, p.2653-55, 2011

Post de: Gisele Aparecida Locachevic e Paulo Henrique Melo