Oxímoros

Por Nelson Vaz 

Oxímoro é um termo composto das palavras gregas oxy (afiado, esperto) e moron (grosso, estúpido) para designar expressões dúbias como “silêncio eloquente” ou “equivocadamente correto”. Em Portugal, um cumprimento comum é “um grande beijinho”. Na França, existe o ditado: “Quanto mais muda, mais fica a mesma coisa”. A contradição sugerida por um oxímoro pode ser apenas aparente e aqui quero discutir um exemplo de oxímoro de grande valor biológico: as estabilidades dinâmicas, estases cambiantes, aquilo que permanece naquilo que muda.

Os seres vivos e os sub-sistemas que os compõem são estabilidades dinâmicas. Os bioquímicos mostraram que os átomos que compõem um ser humano são todos trocados por outros em cerca de 6 anos. Somos todos estabilidades dinâmicas, mais semelhantes a redemoinhos que a estátuas. Também encontramos estabilidades dinâmicas em nosso dia-a-dia: um rio, uma chuva prolongada, o bater das ondas do mar são estabilidades dinâmicas.

A estabilidade dinâmica mais interessante da imunologia é descrita como “tolerância”, um termo que considero inapropriado. Tolerar significa protelar uma negação, e não é o que uma estabilidade dinâmica traduz. Em minha carreira, topei com estas estabilidades dinâmicas ao estudar um fenômeno hoje designado como “tolerância oral”, sobre o qual agora há centenas de trabalhos publicados. Trata-se de um fenômeno de importância central, embora notavelmente ausente (um oxímoro) das primeiras páginas de livros-texto de imunologia. 

O termo “tolerância oral” se refere à uma diminuição da capacidade de formar anticorpos para proteínas previamente ingeridas como alimento. A redução da reatividade imunológica específica pode ser muito acentuada, a ponto de ser tomada como uma forma de não-reatividade específica. O termo “tolerância” foi tomado como empréstimo da noção tradicional de auto-tolerância, que indica a aparente incapacidade de animais sadios formarem anticorpos contra seus próprios componentes, algo apontado por Paul Ehrlich no início do século vinte e conhecido em imunologia como horror autotoxicus  (Ehrlich, 1900).

A estabilidade dinâmica que caracteriza animais “tolerantes orais” não é propriamente uma inibição. A redução da capacidade formar anticorpos contra uma dada proteína é inversamente proprocional à dose de proteína previamente ingerida. Com uma dose “elevada”, por exemplo de 20 mg de Ova para um camundongo

, a tolerância oral pode se assemelhar a um estado de não-reatividade

; mas com doses mais reduziidas, digamos 1 mg,  ocorrerá uma redução apenas modesta na capacidade do animal formar anticorpos específicos. Isto é bastante compreensível. 

O que surpreende, no entanto, é o que se passa quando analisamos as respostas destes animais “parcialmente tolerantes” a repetidas injeções (boosters) do mesmo antígeno. Enquanto animais controles não-tolerantes tendem a aumentar a formação de anticorpos a cada novo contato com o antígeno, os animais “tolerantes orais” conservam estáveis seus níveis de resposta (Verdolin et al., 2001). 

Este é um exemplo notável de “estabilidade dinâmica’ porque sabemos que o animal está substituindo continuamente seus linfócitos por outros e, no entanto, conserva o mesmo nível de reatividade. Outra expressão notável destas estabilidades dinâmicas pode ser encontrada na análise da reatividade de imunoglobulinas naturais, aquelas formadas por animais sadios e que não passaram pelas mãos de imunologistas. Tal como revelado por formas modificadas de immunoblotting (Nóbrega et al., 1993; 2002; Stahl et al., 2000) ou reacões com micro-arrays de proteínas (Madi et al., 2012) estas imunoglobulinas exibem “perfis” de reatividade que permanecem estáveis a despeito da contínua substituição dos linfócitos que as produzem (Mouthon et al.,1995; 1996).

Estas imunoglobulinas naturais incluem uma grande parcela de “auto-anticorpos” (Coutinho, Kazatchkine and Avrameas, 1995; Avrameas and Selmi, 2013), algo que contradiz frontalmente a crença de que o organismo não produz anticorpos para seus próprios componentes e, portanto, contradiz também a ideia de “tolerância  natural” como uma forma de não-reatividade. A realidade está em que o organismo forma, sim, imunoglobulinas que podem ser vistas como auto-anticorpos, mas esta produção é mantida robustamente estável e ocorre em baixos níveis. O organismo não evita reagir consigo mesmo, mas estabiliza estas formas de reação.

Creio ser importante distinguir a ideia de que a formação de auto-anticorpos é establizada, da ideia, mais popular atualmente, de que ela é “regulada” por outros componentes do sistema imune, como células T regulatórias (Chaudry and Rudensky, 2013; Kabelitz et al., 2013; Kaczorowsli and Jutel, 2013). A ideia de estabilidade se refere à autonomia de um processo, enquanto que a “regulação” se refere à sua alonomia, ou seja, ao controle exeercido por um elemento regulador sobre um elemento regulado. Pela mesma razão, comumente me refiro a uma “atividade” imunológica autônoma, e não a uma “re-atividade” que pode ser vista como “regulada” pelo contato com antígenos. E não é; é autônoma, parte da organização autopiética de organismos vertebrados mandibulados.

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