Journal Club IBA: SOCS2 e SOCS3 na polarização de macrófagos

        A via de sinalização JAK-STAT representa a principal via de sinalização das citocinas. Citocinas que sinalizam pela grande família dos receptores de citocina tipo I e tipo II utilizam essa via de sinalização. Dentre as proteínas que regulam essa via, podemos destacar a família das SOCS (Supressor of cytokine signaling). Na figura é ilustrado uma das atividades reguladoras das SOCS, no qual elas marcam para degradação as proteínas que estão ancoradas ao seu domínio SH2. Muitas das vias de sinalização, por exemplo, a polarização de células T já está bem elucidada, mas o cross-talking entre as diferentes vias aumenta a complexidade de uma mera padronização. No caso dos macrófagos, a polarização de macrófagos para M2 ocorre via sinalização de receptores de IL-4, que culmina na ativação de STAT6, enquanto no caso de M1 temos a sinalização via IFN-y, com a ativação de STAT1. STAT3 também está presente em M2 devido à sinalização de IL-10. Entretanto, o entendimento sobre as SOCS que regulam essa polarização ainda é desconhecido e o paper de Spence, et al., 2013, sugere uma atuação das SOCS na polarização de macrófagos.  

            Assim, a fim de entender melhor os mecanismos de sinalização envolvidos na polarização de macrófagos, Spence, et al., 2013, utilizaram-se de modelos animas ausentes de SOCS2 (SOCS2^-/-) e SOCS3 (SOCS3^LYZ2CRE), proteínas responsáveis pela modulação da sinalização JAK/STAT ativada pelas citocinas. Por meio de uma dose letal de LPS, foi induzido um choque endotóxico nos animais, sendo que os SOCS3^LYZ2CRE apresentaram taxa de sobrevivência superior a dos animais controle, enquanto os SOCS2^-/- apresentaram uma taxa de mortalidade acentuada, quando comparada com o controle. A participação dos macrófagos nesse dualismo da resposta ao LPS foi confirmada pela transferência de macrófagos deficientes de SOCS para animais normais com posterior injeção letal de LPS. O comportamento do choque endotóxico foi o mesmo observado anteriormente, com animais SOCS3^LYZ2CRE mais resistentes.

            Mas como explicar esse dualismo? Será que as proteínas SOCS estariam influenciando na polarização dos macrófagos? Já é sabido que o subtipo de macrófago M1 apresenta uma resposta pró-inflamatória, enquanto que os M2 são tidos como anti-inflamatórios (Biswas and Matovani, 2010). Assim, estaria o animal SOCS3^LYZ2CRE gerando uma resposta protetora à sepse devido a um desvio para o subtipo M2, enquanto o animal SOCS2-/- seria mais susceptível por aumentar a o subtipo M1? Assim sendo, os pesquisadores verificaram o padrão de expressão gênica desses macrófagos e relacionaram com a ativação dos fatores de transcrição STAT1 e STAT6, o que corroborou com a idéia de que as SOCS participam do processo de polarização dos macrófagos por controlar a ativação das proteínas STATS.

            Mas quais os mecanismos que os macrófagos M2 estariam utilizando para possibilitar a resistência ao LPS? Os autores verificaram um aumento de IL-10 e decréscimo de TNF-α no soro dos animais resistentes ao LPS. Além disso, através da transferência de macrófagos de animais SOCS3^LYZ2CRE para animais Foxp3^eGFP foi verificado um aumento de células Treg no peritôneo dos animais comparados com os controles.

            Em conclusão, as proteínas SOCS se mostraram importantes controladores da polarização dos macrófagos, sendo que a SOCS2 está relacionada com a ativação do padrão de resposta M2, que é anti-inflamatório, enquanto a SOCS3 está relacionada com o padrão de resposta M1 pró-inflamatório.

Post de Felipe e Micassio – IBA – FMRP - USP