Receptores Toll: Rotas diferentes para um mesmo destino

                                         Transporte de TLR9 e TLR7 para o endossomo. 

                                                        Hayashi & Iwasaki, 2013

Um total de 13 receptores tipo Toll foram descritos até o momento, sendo 10 deles funcionais em humanos. Cada um dos receptores reconhecem assinaturas moleculares distintas para cada tipo específico de patógeno. Bactérias e fungos, por exemplo, são detectados por componentes de suas paredes celulares, enquanto vírus são identificados por seus ácidos nucleicos.

Receptores do tipo Toll que detectam tipos diferentes de patógenos estão localizados em partes distintas da célula e empregam vias de sinalização diferentes para ativação de mecanismos anti-microbianos. Os receptores que detectam bactérias e fungos, por exemplo, estão localizados na membrana plasmática, enquanto aqueles que detectam vírus, como TLR7 e TLR9 são encontrados em compartimentos denominados endossomos.

Estudos prévios mostraram que estes receptores se associam à proteína UNC93B1 para transportá-los do retículo endoplasmático, onde os receptores e a proteína são produzidos, para o endossomo, tornando-os funcionais. Recentemente, o grupo do Dr. Gregory Barton da University of California em Berkeley demonstrou que TLR9 (o receptor que detecta DNA viral) alcança o endossomo por meio de uma via distinta daquela utilizada por TLR7 (o receptor que detecta RNA viral), embora ambos passem pelo sistema de Golgi.

Durante o estudo, eles descreveram que o complexto TLR9/UNC93B1 migra para a superfície celular, onde UNC93B1 recruta uma proteína adaptadora denominada AP-2 para levar o TLR9 para dentro do endossomo (Rota 1). Por outro lado, uma proteína adaptadora diferente, AP-4, liga-se ao TLR7, enquanto deixa o sistema de Golgi para formar uma vesícula que migra diretamente para o endossomo sem passar pela superfície celular (Rota 2).

Assim, o estudo descreve como UNC93B1 controla o tráfico endossomal de receptores Toll e fornece uma mecanismo para regulação diferencial desses receptores. Tal conhecimento, poderia auxiliar futuramente a elucidação dos diferentes papéis desempenhados por esses receptores em certas doenças auto-imunes, como por exemplo, o Lúpus.

Referências

- Lee BL, Moon JE, Shu JH, Yuan L, Newman ZR, Schekman R, Barton GM. UNC93B1 mediates differential trafficking of endosomal TLRs. Elife. 2013;2:e00291. Epub 2013 Feb 19.

- Hayashi K, Iwasaki A. Different routes to the same destination. Elife. 2013;2:e00572. Epub 2013 Feb 19.

Alergias

Alergias são reações imunes descontroladas contra substancias inertes, incapazes de provocar repostas imunes em indivíduos não atópicos. As alergias como por exemplo asma e dermatite atópica estão geralmente associada com países desenvolvidos como os Estados Unidos e Canada. Entretanto, como podemos observar no mapa abaixo, o Brasil apresenta uma alta incidência da doença, com cerca de 10% da população afetada. Isso mostra que fatores ambientais tal como a exposição ao sol (e consequentemente a produção de vitamina D), não são suficientes para explicar a distribuição geográfica de alergias.     

Crianças com dermatite atópica são predispostas ao desenvolvimento de asma ou rinite alérgica quando adultos. Este fato curioso é também conhecido como marcha atópica. Assim, uma serie de estudos estão sendo feitos para entender como alergias que se iniciam na pele quando criança podem ser um fator de risco ao desenvolvimento de respostas alérgicas do trato respiratório. Parece consenso então que as erupções na epiderme aumentam a entrada de alérgenos para dentro da derme, onde um grande numero de células imunes, como células dendríticas, são ativadas, gerando inflamação local e por conseguinte, ativação de células T CD4. Duas importantes citocinas são abundantes no soro de crianças com dermatite atópica, IL-9 e Thymic stromal lymphopoietin (TSLP), sugerindo um papel para estas citocinas no desenvolvimento de alergias. TSLP pode ser liberado por queratinócitos na pele, favorecendo a  ativação de células dendríticas locais. Além disso, TSLP pode diretamente ativar células T naives, promovendo sua diferenciação em células Th2 produtoras de IL-4 e IL-13.  O grupo de Dr. Kaplan e Dr. Zhou mostrou também que TSLP aumenta a ativação de STAT5 e a produção de IL-9 por células Th9. Estas células apresentam uma serie de funções durante respostas alérgicas, como por exemplo a ativação de mastócitos. Assim, a inalação de partículas alérgicas encontradas no ambiente pode desencadear a ativação de células previamente primadas durante o primeiro contato com o alérgeno na pele. Mais estudos são ainda necessários para saber se as alergias são desencadeadas devido a uma predisposição genética para o desenvolvimento de respostas Th2, ou se este tipo de resposta imune pode ser prevenida ainda quando criança através do tratamento da pele com dermatite atópica.  

Interleukin-9 Is Required for Allergic Airway Inflammation Mediated by the Cytokine TSLP. Immunity, 2: 360-372, January 2013.

  

"Business Insider" publica lista de cientistas atraentes

A minha primeira reação ao passar os olhos no ranking abaixo foi: "quem escolheu essas pessoas? para que serve tal informação?".

Tudo bem, o post entra na categoria "curiosidade" e "diversão".

Os brasileiros Gabriel Victora e Juliana Machado Ferreira aparecem nas posições 25 e 26, respectivamente, do ranking de cientistas mais atraentes da atualidade.

Aí vai: The Sexiest Scientists Alive!

Mais no G1 e Info Exame.

Neospora caninum e seus hospedeiros

Colegas,

alguns cobram que o SBlogI deveria abordar mais o que é feito dentro dos nossos próprios laboratórios, ao invés de comentarmos trabalhos de outros grupos.

Neste sentido, pedi para alguns dos nossos alunos escreverem um texto simples, abordando o contexto que estudamos por aqui, no Laboratório de Imunoparasitologia "Dr. Mário Endsfeldz Camargo", Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal de Uberlândia.

Espero que seja informativo aos demais. Estamos abertos a sugestões/comentários/críticas de vocês.

Abraços, Tiago.

Post por Caroline Mota

Marcela Davoli

Murilo Silva

Patrick Barros 

Neospora caninum é um protozoário intracelular obrigatório, que se assemelha em termos estruturais e em alguns aspectos de sua biologia ao Toxoplasma gondii.  Este protozoário (desconhecido por muitos!) provoca distúrbios neuromusculares em cães, seus hospedeiros definitivos, bem como abortos em bovinos, o que resulta perdas econômicas gigantescas. Para se ter uma ideia, estima-se que as perdas globais provocadas pela neosporose são superiores a US$ 1 bilhão/ano. No Brasil, onde a infecção é largamente negligenciada, bem como nossos mecanismos de controle da população bovina nacional, o prejuízo é estimado em R$ 100 milhões/ano. Contudo, deve-se salientar que temos o maior rebanho bovino comercial do mundo (algo em torno de 220 milhões de animais), o que leva a crer que esta cifra é certamente subestimada.

 No entanto, apesar dos importantes danos que a neosporose pode causar na indústria agropecuária, poucos grupos têm se dedicado ao estudo dos mecanismos imunológicos relacionados à resistência contra N. caninum, com o intuito de se desenvolver uma vacina eficiente, capaz de evitar a infecção primária e a recrudescência do parasito.

            Nesse sentido, nosso grupo (que faz parte dessa minoria...) tem como objetivo determinar o papel dos diversos receptores de reconhecimento de padrão, as cascatas de sinalização intracelulares ativadas, bem como as moléculas efetoras produzidas durante a infecção pelo protozoário, a fim de entender como o parasito é reconhecido, interage e/ou evade o sistema imune, para que assim métodos profiláticos e terapêuticos eficazes possam ser desenvolvidos.

Descrevemos nos últimos anos que receptores do tipo Toll, bem como a molécula adaptadora Myd88, são cruciais para a resistência dos hospedeiros frente à infecção aguda pelo protozoário, uma vez que a ausência dessas proteínas tornam camundongos geneticamente deficientes mais susceptíveis à infecção. Neste sentido, resolvemos investir no estudo de outras classes de receptores inatos.

Receptores tipo Nod, mais especificamente Nod2, bem como receptores de glicídios, como Dectina-1, também parecem participar da resposta inflamatória contra o parasito. Em ambos os casos, animais deficientes para estes receptores e/ou tratados com inibidores químicos específicos para os mesmos mostram-se mais resistentes frente à infecção por N. caninum. Possivelmente, porque a ausência das primeiras proteínas impede uma resposta inflamatória exacerbada frente à infecção, enquanto a ausência do receptor Dectina-1 gera proteção justamente porque o parasito parece utilizar esta molécula como ferramenta para modular a resposta inflamatória gerada pelo hospedeiro.

Além disso, nossos trabalhos também têm evidenciado que esse protozoário ao ativar PI3k e fosforilar p38 em macrófagos infectados,  regula  a resposta imune a seu favor, uma vez que a ausência dessas moléculas durante a infecção induz aumento da resposta pró-inflamatória. Adicionalmente, moléculas efetoras, como NO, não se mostram necessárias apenas no controle e na eliminação de parasitos intracelulares, mas também parecem ser crucias na regulação do perfil de citocinas pró-inflamatórias por macrófagos.

Bem, ainda há muito a ser estudado para que possamos montar o imenso quebra-cabeça dessa interação N.caninum-sistema imune. Então, mãos à obra, né? 

Forrobodo

Pessoal

Daniel Mucida e seu grupo acabam de publicar dois papers no Nature Immunology. Pra festejar, houve um forrobodó na casa de Bernardo e Tchuca. Foi tambem o bota fora de Fred Costa Pinto e familia...Deem uma olhada
 
http://www.youtube.com/watch?v=h4pSrKvQgNA

Microglia tem origem em células eritromielóides do saco vitelínico embrional

       A origem da microglia provavelmente é um dos assuntos mais controversos na neurociência. Inicialmente, acreditava-se que a microglia se originava de macrófagos localizados na meninge que penetram no encéfalo e na medula durante os últimos estágios do desenvolvimento embrionário (Rio-Hortega, 1919). Porém, apesar da microglia e os macrófagos possuírem os mesmos marcadores, parece que eles apresentam morfologia e origem distintas (Perry et al., 1985; Gordon et al., 1992; Ling e Wong, 1993; Kurz e Christ, 1998; Cuadros et al., 1993). Aparentemente, essa controvérsia terminou quando se mostrou que a microglia provém de progenitores localizados no saco vitelínico, migrando para ao encéfalo e medula espinal (Alliot et al., 1998; Ginhoux et al., 2010; Kaur et al., 2001). Schulz et al. (2012) mostraram que os precursores localizados no saco vitelínico expressam o receptor para M-CSF. Porém, posteriormente, verificou-se que esses progenitores eram as células CX₃CR1+ já comprometidas (macrófagos imaturos). É aí que a história começa a ficar interessante.

          Os autores analisaram células progenitoras do saco vitelínico do 8° dia pós-concepção (DPC) com potencialidade para gerar macrófagos. Três populações CX₃CR1- foram encontradas: CD45⁺ c-kit⁻, CD45⁻ c-kit⁺ and CD45⁻ c-kit⁻. No 8°  DPC, somente as células CD45⁻ c-kit⁺ podem dar origem a macrófagos CX₃CR1⁺ CD45⁺. Para confirmar esse dado, os autores transferiram essas células para culturas de hipocampo livres de microglia. Após 12 dias da transferência foi encontrada a expressão de Iba-1 e CX₃CR1-GFP somente em células CD45⁺ c-kit^-/low (que antes eram eritromielóides CD45^- c-kit⁺). Os autores postularam que existe uma expressão transitória de CD45 e c-kit ao longo da diferenciação e migração de progenitores para microglia (Figura 1).

          

       Em resumo, o artigo sugere que a microglia se desenvolve e prolifera a partir de precursores eritromielóides via ativação de Pu.1 e Irf8, transformando-os em macrófagos imaturos. O desenvolvimento de macrófagos imaturos para maduros e consequentemente para a microglia se dá por meio da sinalização por MMP8/9 (Kierdorf et al. 2013).

           E ficamos com a pergunta: a partir de qual momento do desenvolvimento podemos ter uma diferença real entre as células do sistema imune e do sistema neural? O que realmente vai diferenciar o desenvolvimento de um tipo celular em outro: a localização ou o isolamento de um determinado órgão (nesse caso, a barreira hematoencefálica) que impede a migração e consequente sinalização exclusiva daquele órgão isolado, desviando o desenvolvimento para outro tipo celular?

           Pois é, às vezes me divirto mais com as perguntas do que com as respostas.

Post de Gabriel Bassi. FMRP/IBA