Granuloma: vilão da tuberculose

Um dos conceitos mais tradicionais da imunologia – de que o granuloma tem um papel protetor contra a tuberculose – foi destruído por uma série de pesquisas elegantes da Dra. Lalita Ramakrishnan, de Seattle, USA. A visão tradicional era de que o granuloma serve para “emparedar” as bactérias, constituindo uma barreira contra a infecção. O novo conceito que emergiu é de que, ao contrário, o granuloma é formado por instrução do próprio Mycobacterium tuberculosis; no seu interior, a morte e fagocitose de macrófagos infectados são utilizadas como uma fábrica de novas bactérias, e fonte de disseminação da infecção.

   

Dra. Lalita Ramakrishnan, University of Washington, Seattle, USA

Os estudos recentes utilizaram os tecidos transparentes de larvas do peixe-zebra - que permitem a visualização microscópica da formação do granuloma ao vivo – e também granulomas hepáticos no camundongo. Com surpresa, foi verificado que a entrada de macrófagos no granuloma é inteiramente controlada pelas bactérias, e não pelo sistema imune. Bactérias virulentas expressam produtos do locus RD1, um sistema de secreção do tipo VII, incluindo a proteína ESAT6. ESAT6 é liberada de micobactérias extracelulares, e também de macrófagos infectados através da formação de poros. ESAT6 induz a produção de MMP9 (metaloproteinase de matriz-9) pelo epitélio. MMP9 é o principal agente recrutador de novos macrófagos pelo granuloma (ver Figura). Macrófagos recrutados entram nos granulomas e permanecem altamente móveis e emitindo membranas, até encontrar e fagocitar vesículas de macrófagos infectados que morreram por apoptose. Estes restos contêm bactérias viáveis, e as bactérias vão crescer nestes novos macrófagos, amplificando a infecção. A fagocitose de corpos apoptóticos inativa as funções microbicidas do macrófago, tornando-o uma “incubadora” de bactérias. Embora a infecção cause necrose e apoptose de macrófagos através de ESAT6, a necrose tem um efeito ainda mais deletério para o hospedeiro. Isto é porque a necrose vai liberar bactérias no meio extracelular e, ao contrário do que se pensava, micobactérias crescem de forma exuberante no meio extracelular, sendo fagocitadas e amplificando mais a infecção.

Figura. Mecanismo de recrutamento de macrófagos para granulomas através da indução de MMP9 em células epiteliais. A proteina de M. tuberculosis ESAT6 pode ser liberada de bactérias extracelulares (consequência de necrose de macrófagos infectados) ou de macrófagos infectados íntegros, através do sistema ESX-1 de formação de poros, que é codificado pelo locus de virulência RD1. ESAT6 induz secreção de MMP9 por células epiteliais, que por sua vez induz motilidade exacerbada e recrutamento de novos macrófagos por um mecanismo não totalmente esclarecido (retirado da referencia 1).

Outro dogma derrubado foi de que o TNF seria responsável pela formação do granuloma, e que na ausência de TNF, os granulomas não se formam e a infecção é mais grave. Os novos estudos mostraram que, na ausência de TNF, os granulomas são formados de forma mais acelerada (referência 4). No entanto, as bactérias proliferam mais, e levam os macrófagos à necrose. O excesso de necrose é que destrói a estrutura dos granulomas, dando a impressão de que eles não haviam sido formados.     

Os estudos com o peixe-zebra confirmaram que a disseminação da infecção se dá pela emigração de macrófagos infectados do granuloma primário e estabelecimento de granulomas à distância. Portanto, através dos produtos do locus RD1, as micobactérias exploram processos que normalmente são protetores para o hospedeiro - como apoptose, quimiotaxia de macrófagos e fagocitose de células apoptóticas – para aumentar o seu número e consolidar a infecção.

Referências:

1. Ramakrishnan L. Revisiting the role of the granuloma in tuberculosis. Nat Rev Immunol. 12: 352-366, 2012.

2. Volkman HE, Pozos TC, Zheng J, Davis JM, Rawls JF, Ramakrishnan L. Tuberculous granuloma induction via interaction of a bacterial secreted protein with host epithelium. Science. 327: 466-469, 2010.

3. Davis JM, Ramakrishnan L. The role of the granuloma in expansion and dissemination of early tuberculous infection. Cell. 136: 37-49, 2009.

4. Clay H, Volkman HE, Ramakrishnan L. Tumor necrosis factor signaling mediates resistance to mycobacteria by inhibiting bacterial growth and macrophage death. Immunity. 29: 283-294, 2008.

Post de George A. DosReis