Mais um papel para a nossa tão conhecida IL-2

Não há dúvidas da importância da formação dos centros germinativos para o desenvolvimento de uma resposta imune eficaz e duradoura. Os centros germinativos são encontrados nos folículos de células B dos tecidos linfóides reativos e auxiliam a expansão clonal de células B, a hipermutação somática dos genes de imunoglobulina, maturação de afinidade e diferenciação de plasmócitos e células B de memória expressando receptores de alta afinidade. A formação dos centros germinativos depende da participação das células T foliculares auxiliares (TfH). As TfH e as células B interagem por intermédio de suas moléculas de superfície, como por exemplo CD40-CD40L, resultando na formação dos centros germinativos e consequentemente em respostas com produção de anticorpos de longa duração.

A diferenciação das células TfH depende da expressão do fator de transcrição Bcl6, que por sua vez inibe a expressão de outros fatores de transcrição responsáveis pela diferenciação de outros tipos de células T.

Mas, quais mecanismos regulam a expressão de Bcl6 e a diferenciação de células TfH?

Choi e colaboradores, demonstraram em 2011 que as células T CD4+ especificas para LCMV poderiam ser classificadas em dois grupos: umas expressando altos níveis de CD25 e outras expressando baixos níveis de CD25. As células expressando altos níveis de CD25, não expressavam Bcl6, levantando a possibilidade de que a IL-2, cujo receptor é o CD25, teria um papel na diferenciação das células TfH.

Recentemente Ballesteros-Tato e colaboradores publicaram um estudo explorando o papel da IL-2 na formação dos centros germinativos em resposta a infecção com o vírus da influenza. Os dados mostram que o tratamento com IL-2 prejudica a formação dos centros germinativos e a produção de anticorpos em resposta a infecção pelo influenza. Realizando experimentos com quimeras mistas (B6 e CD25-/-), os autores demonstraram que a ação da IL-2 no centro germinativo ocorre de maneira indireta. Eles observaram que os camundongos tratados com IL-2 recombinante apresentavam número aumentado de células T reguladoras, mas descartaram que estas eram responsáveis pela inibição da formação dos centros germinativos. Para tanto, foram realizados experimentos de depleção das células T reguladoras utilizando camundongos FoxP3-DTR e o tratamento com a toxina diftérica.

A próxima e óbvia pergunta foi então se o tratamento com IL-2 alteraria a resposta das células TfH, já que estas últimas são essenciais para o desenvolvimento e manutenção dos centros germinativos. Os autores trataram camundongos infectados com o vírus da influenza com IL-2 e observaram, pela quantificação das células TfH (PD-1hi CXCR5hi CD4+), uma diminuição da expressão de Bcl6, além da diminuição da frequência e número absoluto das células PD-1hi CXCR5hi CD4+ (Figura abaixo). Finalmente os autores investigaram se IL-2 age diretamente nas células T CD4+ inibindo o desenvolvimento das células TfH. Utilizando novamente as quimeras mistas, os autores observaram um aumento na frequência de TfH no compartimento CD25-/- comparado ao B6 (selvagem), sugerindo que IL-2 age diretamente nas células T inibindo o desenvolvimento das células TfH e que a perda destas células é a provável causa da pobre formação dos centros germinativos e respostas de anticorpo em animais tratados com IL-2 recombinante.

Para os interessados no assunto: boa leitura!

Choi YS, Kageyama R, Eto D, Escobar TC, Johnston RJ, Monticelli L, Lao C, Crotty S. (2011). ICOS receptor instructs T follicular helper cell versus effector cell differentiation via induction of the transcriptional repressor Bcl6. Immunity 34, 932–946. 

Ballesteros-Tato A, León B, Graf BA, Moquin A, Adams PS, Lund FE, Randall TD. (2012). Interleukin-2 inhibits germinal center formation by limiting T follicular helper cell differentiation. Immunity 36, 847-56.