Dinâmica de p53 determina respostas celulares

Dinâmica de p53. Fonte: Science.

As células usam redes de sinalização moleculares para detectar, interpretar e responder a estímulos. Avanços recentes revelam que muitas moléculas de sinalização apresentam comportamentos dinâmicos complexos. Em alguns casos, propriedades dinâmicas, tais como, frequência de oscilação ou duração do sinal sao capazes de alterar a expressão gênica e controlar a diferenciação celular. Esses exemplos apontam para um modo diferenciado de regulação que ainda encontra-se pouco explorado para maioria das vias biológicas. Pesquisadores liderados por Galit Lahav da Harvard Medical School publicaram na edição de junho da revista Science estudo que avalia a dinâmica de expressão de p53 em resposta ao dano do DNA e mostraram que essa dinâmica determina a resposta celular.

A p53 é uma proteína supressora de tumores ativada em resposta a estresse celular. A indução de p53 desencadea diferentes programas celulares que variam desde respostas transitórias, envolvendo reparo de DNA e bloqueio do ciclo celular, até respostas terminais, como morte celular por apoptose e parada permanente do ciclo celular (senescência). Estudos prévios mostraram que estresses diferentes induzem padrões dinâmicos de níveis de p53 também distintos. Em resposta a quebra de DNA causada por irradiação-gama, os níveis de p53 exibem uma série de pulsos com amplitude e frequência fixas. Doses de radiação maiores aumentam o número de pulsos, porém sem afetar sua duração e amplitude.

Usando um modelo computacional, os pesquisadores identificaram que a interação da molécula nutlin-3 com o inibidor de p53 Mdm2 é capaz de inibir a degradação de p53, fazendo com que os pulsos de p53 tenham uma resposta sustentada. Essa alteração na dinâmica de p53 leva a expressão diferenciada de genes e altera a resposta celular. Células que apresentam pulsos de p53 recuperam-se do dano do DNA e continuam a se dividir, apresentando apenas uma alteração transitória, enquanto células expostas à sinalização sustentada de p53 sofrem senescência, apresentando um dano persistente. Os resultados demonstram que a dinâmica de proteínas pode ser uma parte importante da sinalização celular, influenciando diretamente a resposta celular e que esse conhecimento pode levar ao desenvolvimento de novas drogas contra o câncer. 

Referências:

- Purvis JE, Karhohs KW, Mock C, Batchelor E, Loewer A, Lahav G. p53 dynamics

control cell fate. Science. 2012 Jun 15;336(6087):1440-4.

- Lahav G, Rosenfeld N, Sigal A, Geva-Zatorsky N, Levine AJ, Elowitz MB, Alon U.

Dynamics of the p53-Mdm2 feedback loop in individual cells. Nat Genet. 2004

Feb;36(2):147-50.