Lipídios se destacam na resistência de Leishmania spp. às drogas!

(Leishmania “Hulk” resistente a drogas e seus lipídios especiais)

Atualmente, além de isolados de Leishmania spp. resistentes ao óxido nítrico há relatos de vários isolados também resistentes aos medicamentos disponíveis para o tratamento das leishmanioses, tais como os antimoniais e anfotericina B. Esta resistência aumenta a virulência e a patogenicidade destes parasitas. Para solucionar esse problema são necessários novos alvos para drogas que tratem as leishmanioses. Tradicionalmente proteínas e enzimas são os metabólitos alvos para tratamento e criação de novos medicamentos, mas agora os lipídios estão se destacando!

Esta novidade surgiu ao procurar relacionar estudos metabolômicos com leishmania. A metabolômica é uma ferramenta de estudo e análise de TODOS os metabólitos de determinado organismo. Assim, ela pode ser utilizada para estudar a diversidade dos organismos. Então, pensaram: por que não estudar a diversidade clínica dos isolados de parasitas? No estudo de isolados clínicos Leishmania donovani com resistência ou não ao medicamento estibogluconato de sódio, através de técnicas metabolômicas de cromatografia líquida associada à espectrometria de massa, observaram que a maior classe de metabólitos identificada foi a dos lipídios, sendo que a maior diferença encontrada entre os fenótipos, resistente ou não ao medicamento, estava nos fosfolipídeos e esfingolipídeos.

Estas duas classes de lipídios estão presentes em grande quantidade nas leishmanias e têm seu metabolismo como fator crítico para sua virulência, bem como, se relacionam a viabilidade destes organismos. Quem nunca ouviu falar dos glicoconjugados de superfícies? Bem, estes potenciais antígenos para o desenvolvimento de vacinas são constituídos por estes lipídeos também. Os glicoconjugados de fofatidilinositois tem se destacado, pois a capacidade de sobrevivência de Leishmania no mosquito ou no mamífero depende destes. Podemos ressaltar, por exemplo, as âncoras de glicosil inositol fosfolipídeos (GPIs) que são importantes constituintes da membrana e correspondem ao local de ancoragem glicosídica de diversas proteínas, bem como, são associadas à sinalização celular e podem atuar como agonistas e mensageiros secundários em resposta a citocinas. Outra molécula desta classe que se destaca é o lipofosfoglicano (LPG), cujas funções incluem modulação da produção de óxido nítrico, retardamento da maturação do fagossomo, fixação e entrada em macrófagos, inibição das proteínas quinases C e K, dentre outras.

Além dos fosfatidilinositois (PIs), também devemos ressaltar outros lipídeos tais como: fosfatidilserinas (PSs), fosfatidilcolinas (PCs) e fosfatidiletanolaminas (PEs). As PCs e PEs são de altíssimo interesse, já que alterações destes componentes nas membranas celulares podem alterar a fluidez da mesma e, portanto, podem ser componentes para a resistência a algumas drogas. Já PSs são relevantes, pois durante o estágio metacíclico do parasita, elas são expostas em sua membrana para simular a apoptose e levar a fagocitose pelos macrófagos do hospedeiro. Contudo, estudos demonstrando esta mimetização ainda são relativamente novos.

 Em adição, o estudo dos isolados de Leishmania donovani com diferentes susceptibilidades ao estibogluconato de sódio demonstrou também que os ácidos graxos que constituem os tipos de fosfolipídios (fosfatidiletanolamina e fosfatidilcolina) apresentam diversidade entre os isolados. As mudanças observadas ocorreram quanto ao tamanho da cadeia carbônica e quanto à insaturações – estas merecem destaque graças a seu papel na manutenção da correta viscosidade, permeabilidade, fluidez, flexibilidade e seletividade das membranas de tripanossomatídeos, bem como sua grande proporção nos lipídeos totais destes organismos.

Os ácidos graxos são as unidades básicas da maioria dos lipídeos. Desta forma, estuda-los é uma maneira de avaliar os lipídios dos parasitas. Os perfis de ácidos graxos já são bastante utilizados para determinar o fingerprinting de bactérias do solo, mas a maioria dos trabalhos caracterizando lipídeos em Leishmania foi feita apenas para determinação do perfil das membranas. Então, por que não realizar estudos para caracterização do lipidoma total de Leishmania spp. e também de outros patógenos? Dessa forma, quem sabe, se revelem as diferenças entre a variedade de fenótipos clínicos e encontrem novos alvos moleculares para criação de medicamentos.

Referências:

·       ASSIS, Ramiro Rafael; IBRAIM, Izabela Coimbra; NORONHA, Fátima Soares; TURCO, Salvatore Joseph, SOARES, Pedro Soares. Glycoinositolphospholipids from Leishmania braziliensis and L. infantum: Modulation of Innate Immune System and Variations in Carbohydrate Structure. PLOS Neglected Tropical Diseases. Vol. 6; Issue 2; February 2012.

·       T’KINDT, Ruben; SCHELTEMA, Richard A.; JANKEVICS, Andris; BRUNKER, Kirstyn; RIJAL, Suman; DUJARDIN, Jean-Claude; BREITLING, Rainer; WATSON, David G.; COOMBS, Graham H.; DECUYPERE, Saskia. Metabolomics to Unveil and Understand Phenotypic Diversity between Pathogen Populations. PLOS Neglected Tropical Diseases. Vol. 4; Issue 11; November 2010.

·       ZHANG, Kai; BEVERLEY, Stephen M. Phospholipid and sphingolip metabolism in Leishmania. Molecular & Biochemical Parasitology. Vol. 170; 2010.

·       ZHENG, Liang; T’KINDT, Ruben; DECUYPERE, Saskia; FREYEND, Simona John von; COOMBS, Graham H.; WATSON, David G. Profiling lipids in Leishmania donovani using hydrophilic interaction chromatography in combination with Fourier transform mass spectrometry. Rapid Communication in Mass Spectrometry. Vol. 24; 2074-2082; 2010.

Post de Alana Freire de Azevedo e Roberta Pereira de Miranda Fernandes