Antagonista de IL-6: Uma nova opção no tratamento do câncer de ovário?

Post por Andréa Teixeira

CPqRR/Fiocruz

Nas últimas décadas, o câncer ganhou uma dimensão maior, convertendo-se em um evidente problema de saúde pública mundial. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que, no ano 2030, podem-se esperar 27 milhões de casos incidentes de câncer, 17 milhões de mortes por câncer e 75 milhões de pessoas vivas, anualmente, com câncer. O maior efeito desse aumento vai incidir em países de baixa e média rendas.

Seguindo tendência mundial, notam-se, no Brasil, processos de transição que têm produzido importantes mudanças no perfil das enfermidades que acometem a população, observando-se, a partir dos anos 1960, que as doenças infecciosas e parasitárias deixaram de ser a principal causa de morte, sendo substituídas pelas doenças do aparelho circulatório e pelas neoplasias. Essa ascensão progressiva da incidência e da mortalidade por doenças crônico-degenerativas, conhecida como transição epidemiológica, tem como principal fator o envelhecimento da população, resultante do intenso processo de urbanização e das ações de promoção e recuperação da saúde.

No Brasil, as estimativas para o ano de 2012, válidas também para o ano de 2013, apontam para a ocorrência de aproximadamente 518.510 casos novos de câncer, incluindo os casos de pele não melanoma, reforçando a magnitude do problema do câncer no país. Sem os casos de câncer da pele não melanoma, estima-se um total de 385 mil casos novos. Os tipos mais incidentes serão os cânceres de pele não melanoma, próstata, pulmão, cólon e reto e estômago para o sexo masculino; e os cânceres de pele não melanoma, mama, colo do útero, cólon e reto e glândula tireoide para o sexo feminino.

Embora o câncer de ovário nao seja um dos mais prevalentes, as estimativas do Brasil fornecidas pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA) apontam para o sétimo lugar entre os tipos de câncer mais incidentes estimados para 2012 por sexo, é o câncer ginecológico mais difícil de ser diagnosticado. Cerca de 3/4 dos tumores malignos de ovário apresentam-se em estágio avançado no momento do diagnóstico inicial. É o câncer ginecológico de maior letalidade, embora seja bem menos frequente que o câncer de colo do útero.

Um dos tratamentos quimioterápicos mais utilizados na terapêutica do câncer de ovário envolve o uso de derivados da platina. No entanto, estes fármacos apresentam-se de forma muito tóxica, causando sérios efeitos colaterais nos pacientes, evidenciando a necessidade de se descobrir novas estratégias terapêuticas.

Encontra-se já documentado que aumento dos níveis de mediadores inflamatórios circulantes associa-se com aumento do risco de câncer de ovário. Nesse tipo de câncer existe uma evidência pré-clínica de que IL-6 aumenta a sobrevivência do tumor e a resistência à quimioterapia. Essa citocina também tem propriedades pró-angiogênicas, regula o infiltrado celular, a reação estromal e promove ações tumorais via linfócitos Th17. Em pacientes com doença avançada, altos níveis de IL-6 correlacionam-se com mau prognóstico e elevados níveis dessa citocina estão presentes no líquido ascítico.

Uma vez que a IL-6 constitui-se em um dos principais mediadores da inflamação associada com câncer, estudos recentes investigaram se o uso de antagonista de IL-6 (siltuximab) teria atividade terapêutica contra o câncer de ovario. Os resultados da análise de 221 casos de câncer ovariano demonstraram que a intensidade de marcação com IL-6 pelas células neoplásicas estava associada a pior prognóstico. Em outro estudo utilizando modelo murino de xenotransplante, o tratamento com siltuximab reduziu a produção constitutiva de IL-1-beta, TNF-alfa, IL-8, and CCL2 e inibiu a sinalização celular induzida por IL-6 e o crescimento do tumor. Houve também redução do infiltrado inflamatório macrofágico e da angiogênese.

Recentemente, em estudo clínico de fase II realizado com 18 mulheres com câncer ovariano resistente à cisplatina, o siltuximab foi bem tolerado e apresentou atividade terapêutica. Quatro pacientes tiveram a doença estabilizada por pelo menos seis meses, com redução plasmática dos níveis de CCL2, CXCL12 e VEGF. Estudos adicionais com o anticorpo anti-IL-6 precisam ser realizados dando-se ênfase na identificação de subgrupos de pacientes que estariam mais predipostos a responder a esse tipo de terapia, especialmente pacientes onde a análise de biópsias indicassem altos níveis de IL-6 e, consequentemente, pior prognóstico.

Referências:

- Instituto Nacional do Câncer (INCA): Estimativa 2012 – Incidência de câncer no Brasil.

- Coward J, Kulbe H, Chakravarty P, Leader D, Vassileva V, Leinster DA, Thompson R, Schioppa T, Nemeth J, Vermeulen J, Singh N, Avril N, Cummings J, Rexhepaj E, Jirström K, Gallagher WM, Brennan DJ, McNeish IA, Balkwill FR. Interleukin-6 as a therapeutic target in human ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2011 Sep

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- Clendenen TV, Lundin E, Zeleniuch-Jacquotte A, Koenig KL, Berrino F, Lukanova A, Lokshin AE, Idahl A, Ohlson N, Hallmans G, Krogh V, Sieri S, Muti P, Marrangoni A, Nolen BM, Liu M, Shore RE, Arslan AA. Circulating inflammation markers and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011 May;20(5):799-810.

- Locasale JW, Zeskind B. IL-6 and Ovarian Cancer--Letter. Clin Cancer Res. 2011 Dec 6.

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