AGONISTA DE TOLL COMO ADJUVANTE NA TERAPIA DA LEISHMANIOSE VISCERAL

Os Toll like são uma família de receptores (TLRs) expressos em células da imunidade inata que reconhecem diferentes (PAMPs), levando a ativação de vias de sinalização específicas, desempenhando papel vital na mediação da resposta imune. Dentre os TLRs, destaca-se o TLR2 o qual está associado à proteção do hospedeiro a doenças infecciosas e parasitárias (Figura 1). Na leishmaniose, a ativação do TLR2 é em parte responsável pela ativação de macrófagos com secreção de citocinas como IL-12 e TNF-a e aumento da produção de NO inibindo a proliferação do parasita (Silvestre et al 2009). No entanto, a infecção pela Leishmania donovani modula negativamente a via da MAPK P³⁸ estimulada pelo TLR2, suprimindo a produção de IL-12, além disso, promove aumento da IL-10 via ERK1/2 (Chandra & Naik., 2008).

O lipopeptideo protéico recombinante Pam3Cys (Tripalmitoyl-S-glyceryl Cysteine) vem sendo reportado como importante agonista do TLR2 com ação profilática e terapêutica em tumores (Buskas et al., 2009; Zeng et al., 2002). O Pam3Cys é hábil em estimular a proliferação de células T e a produção de INF-g intensificando a resposta imunológica do paciente (Sieling et al., 2003).

Em estudo recente, Shakya et al 2011 demonstraram o papel do Pam3Cys em associação com o fármaco leishmanicida, Miltefosina, no tratamento da leishmaniose visceral (LV). Neste estudo os resultados revelaram que macrófagos e camundongos tratados com Pam3Cys antes da infecção por L. donovani apresentaram redução na parasitemia. Essa redução foi intensificada quando o pré-tratamento com Pam3cys foi associado ao tratamento com baixas doses de Miltefosina (Figura 2), sugerindo que o efeito profilático deste agonista de TRL pode estar associado ao aumento na eficácia terapêutica. No entanto, não ficou claro qual seria a contribuição do Pam3cys no tratamento da LV sendo administrado somente após infecção.

Sem dúvida, este trabalho abre novas perspectivas na profilaxia e talvez no tratamento da LV, uma doença negligenciada que tem como agravante a terapêutica limitada em relação à eficácia, custo, esquemas de tratamento e toxixidade. Esta abordagem terapêutica pode também ser importante para parasitas resistentes ao tratamento convencional. Vamos esperar que funcione também a administração do Pam3Cys após a infecção.

Figura 1 – Receptor Toll-like.

Adaptado do Nature Reviews Immunology.

Figura 2 – Efficacy (% inhibition) of Pam3Cys administered prophylactically on day −7 and +7 of Leishmania challenge (on day 0) alone and in combination with miltefosine (2.5 mg/kg×5 days). Mean PI±S.D. was calculated by comparing parasitic burden of treated groups to control animals. Significance among different groups was calculated by Bonferroni’s multiple comparison tests. Significance: I vs II—P < 0.01**; III vs IV—P < 0.05#; III vs V—P < 0.001.

Figura do artigo de Shakya et al 2011.

Doutorandas Priscila Lima, Fabricia Alvisi e Mestranda Micheli Luize