Parece que esta é a semana das conexões entre imunologia e psiquiatria/neuro. Para o tema deste blog me aproveitei de que estou sendo babá de cachorro por estes dias. É que o cachorro que está em casa não é um cachorro qualquer. O Bear (foto), não só é de raça (Schipperke), mas ele tem uma história científica. Pois é, o Bear literalmente já deu o sangue pela ciência. Ele tem narcolepsia, um distúrbio crônico do sono que se caracteriza por uma sonolência diurna intensa e irresistível, com pertubarções do sono noturno, e que às vezes está associada à cataplexia. A cataplexia é a perda repentina do tônus muscular, geralmente induzida por estados emocionais. E como vocês podem ver, narcolepsia + cataplexia afeta tanto pessoas quanto animais… como o Bear nos vídeos ao lado. Praticamente todas as vezes que ele come, ele tem ataques – notem a perda do tonus muscular, que leva a uma paralisia temporaria. São ataques passageiros, claro (vejam no 3o. vídeo), e também não impedem que ele limpe o prato… principalmente se tiver carne, e um pouco de parmesão ralado, que ele adora.
Anos atrás, um professor de psquiatria (William Dement) aqui na Universidade de Stanford estabeleceu uma colônia de Dobermans e Labradores com narcolepsia. Esta colônia, onde o Bear foi parar depois que a sua narcolepsia apareceu, foi então usada anos mais tarde pelo Emmanuel Mignot e seu grupo para, depois de muita luta, identificar o gene associado com a narcolepsia nestes animais (Lin et al, 1999). Que se revelou ser a orexina, ou hipocretina, um neurotransmissor produzido no hipotálamo. Os Dobermans e os Labradores da colônia tinham uma mutação no gene da orexina, levando à níveis baixos da mesma. Quase ao mesmo tempo um outro grupo trabalhando com camundongos, mostrou que a deleção da orexina leva a uma condição muito parecida com narcolepsia (Chemelli et al, 1999).
Bom, mas o interessante para nós imunologistas é que a narcolepsia tem uma associação muito forte com o sistema HLA (HLA-DQB1*0602). Mas por muito tempo esta associação foi inexplicável, porque sinais de disfunção imunológica na narcolepsia nunca tinham sido demonstrados de maneira convincente. No entanto, quando estudos subsequentes mostraram níveis baixos de orexina em pacientes narcolépticos, ausência post-mortem de células produtoras de orexina no cerébro de narcolépticos, mas sequência de DNA da orexina normal na grande maioria dos casos, a idéia de um processo auto-imune local levando à destruição das células produtoras de orexina tomou força. E recentemente anticorpos dirigidos a orexina foram encontrados na forma de imunocomplexos no soro de narcolépticos (Deloumeau et al, 2010). Além disso, anticorpos contra uma molécula chamada Tribbles homólogo 2 (Trib2), identificada previamente como um autoantígeno em uveíte autoimune, e expressa nos neurônios que produzem orexina, foram também encontrados no soro de narcolépticos (Cvetkovic-Lopes et al, 2010). Outros estudos genéticos recentes encontraram uma associação entre a cadeia alfa do receptor de célula T e narcolepsia (Hallmayer et al, 2009), e entre narcolepsia e P2RY11, um receptor acoplado à proteína G, e que é expresso em células T e NK (Kornum et al, 2011).
Estes resultados tem levado alguns pesquisadores a sugerirem que a narcolepsia é realmente uma doença auto-imune, talvez induzida por infecções, por exemplo por streptococcus, e levando à produção de autoanticorpos, ou outros processos citotóxicos mediados por células APC e/ou células T CD8, resultando na destruição dos neurônios produtores de orexina no hipotálamo. Claro que ainda falta muito a ser descoberto, mas as possibilidades da narcolepsia ter uma origem auto-imune são grandes.
E a colônia canina? Anos depois da identificação da orexina, a colônia, caríssima, foi fechada, e os cachorros adotados. O Bear, que de maneira interessante tem níveis baixos de orexina mas não tem mutação genética (sendo, portanto, mais semelhante aos pacientes narcolépticos do que os Dobermans e Labradores da colônia), foi o último cachorro a sair, com direito a reportagem no The New York Times (http://www.nytimes.com/2007/10/23/science/23narc.html). Adotado pelo Emmanuel (que foi meu orientador durante o doutorado sanduíche que eu fiz em Stanford sob a orientação do Jorge Kalil), Bear vive hoje no aconchego da família Mignot, aproveitando a aposentadoria a que ele tem todo o direito depois de 7 anos a serviço da ciência.
Lin et al. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell. 1999 Aug 6;98(3):365-76.
Chemelli et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation.
Cell. 1999 Aug 20;98(4):437-51.
Deloumeau A. Increased immune complexes of hypocretin autoantibodies in narcolepsy.
PLoS One. 2010 Oct 13;5(10):e13320.
Cvetkovic-Lopes et al. Elevated Tribbles homolog 2-specific antibody levels in narcolepsy patients. J Clin Invest. 2010 Mar 1;120(3):713-9.
Hallmayer et al. Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus. Nat Genet. 2009 Jun;41(6):708-11. Epub 2009 May 3.
Kornum et al. Common variants in P2RY11 are associated with narcolepsy. Nature Genetics 43, 66–71 (2011).
Oi Cláudia, gostei muito do seu post. Trabalhei com clínica de pequenos animais por 16 anos consecutivos, antes da docência, e me lembro de raríssimas vezes ouvir comentários de proprietários sobre comportamentos estranhos de seus cães após a alimentação, mas eram da raça Poodle. Parabéns a você, ficou muito legal...e os vídeos também...abs Álvaro
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