As células reguladoras (Tregs) naturais ou induzidas são capazes de orquestrar a resposta imune atuando na repressão de uma super ativação das células, colaborando para a tolerância. Artigos recentes publicados na Nature Immunlogy e na Immunity demonstraram que os fatores de transcrição foxo 1 e 3 são os verdadeiros “reguladores” do desenvolvimento e funcionalidade destas células.
No trabalho da Nature, foram mostrados os papéis redundantes de foxo1 e foxo3 em camundongos deficientes (KO) de tais fatores de transcrição em células TCD4. Estes camundongos desenvolvem lesões graves, título aumentado de autoanticorpos e intenso infiltrado de células mononucleares em órgãos vitais, o que acarretam no falecimento precoce. A intensa inflamação observada deve-se ao aumento e ativação de linfócitos TCD4 no baço e linfonodos, com elevada produção de IFN-g e IL-17, comparado com os selvagens (WT). Os camundongos deficientes de foxo1 e foxo 3 tem a mesma quantidade de células Treg, mas com deficiência funcional, incapazes de inibir a atividade de linfócitos TCD4 ativados. Tal deficiência é a responsável pela doença autoimune, pois os animais que recebem transferência adotiva de células Treg de animais WT, não desenvolvem a doença. Assim, foxo1 e foxo 3 são fundamentais para a diferenciação e função de Tregs. Ainda, na ausência de tais fatores de transcrição, as Tregs produzem IFN-g e IL-17.
O outro artigo, o da Immunity, avaliou a ativação das células CD4 de camundongos Cd4Cre foxo1f/f, deficientes de foxo1 apenas em células TCD4. Verificou-se que foxo1 é essencial na prevenção da ativação sistêmica de linfócitos T. Ainda, que a autoimunidade na ausência de foxo1 depende da ativação de linfócitos B, pois houve um aumento de tais células no centro germinativo dos órgãos linfóides periféricos, do título de anticorpos circulantes e do número de células Tfh (células t helper foliculares).
Surpreendentemente, a ativação de B foi devido à menor quantidade Treg naturais provenientes do timo. As células Treg de animais foxo1 KOs apresentavam menor expressão de CTLA-4, CD-25 e CD62L. Dessa forma, além de foxo1 controlar o desenvolvimento das Tregs no timo, ele também controla a funcionalidade destas células na periferia. Finalmente os autores observaram que Foxo3 colabora com Foxo1 nos fenótipos de autoimunidade, pois apesar de os animais nocautes de foxo3 não apresentarem deficiência de células Treg, o duplo KO (foxo1foxo3) apresenta um quadro de ativação e autoimudade mais grave do que apenas o foxo1KO. Dessa forma, os fatores de transcrição foxo são importantíssimos para o desenvolvimento e funcionalidade das células Treg, pois além de regularem a expressão de CTLA-4 e a funcionalidade das células, atuam no locus do Foxp3 permitindo ou não a sua transcrição.
Alguém teria camundongos KOs de tais fatores de transcrição para nos ceder???
Post de Djalma S L Júnior; Jaqueline R Silva; e Jonilson B Lima.
Djalma, Jaque e Jonílson: sem a disponibilidade de KOs, utilizem iRNA!!!
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