A imunologia na era dos "omas"

Assim como tudo evoluiu e se modernizou com o passar do tempo, o mesmo vem ocorrendo com o pensamento científico, e surge um “novo modo de se fazer e pensar ciência”. O desenvolvimento científico, que caminhou a passos lentos na idade média, foi alavancado, e passou a sofrer crescimento acelerado a partir do advento do renascimento. Nesta época, surgiram grandes pensadores, que revolucionaram a maneira de se pensar nas coisas, e também de se fazer ciência. René Descartes (1596 – 1650), por exemplo, dizia que o corpo humano pode ser visto como um relógio, e que assim como este, o todo é composto de várias pequenas peças. Sendo assim, se identificássemos as pequenas peças e as estudássemos individualmente, conseguiríamos entender como funciona o todo. Este método consolidado por Descartes, ou método reducionista, foi base do pensamento científico por muitos anos, e responsável pelo incrível desenvolvimento científico observado até o século XX. As pesquisas científicas evoluíram muito nesse período, e a humanidade conseguiu, no caso do corpo humano, chegar às “pequenas peças” que o compõe; como o DNA, por exemplo. Porém, olhando-se e estudando-se uma extensa seqüência de 4 letras aleatoriamente (à primeira vista) dispostas, não conseguimos entender como pode surgir vida daquilo. A coisa é muito mais complexa do que isso. Começou a surgir então um novo modo de olhar para as coisas, e principalmente para organismos vivos. Uma dupla fita de DNA sozinha não faz muita coisa... Entretanto, quando essa fita passa a interagir com outros vários conjuntos de moléculas, as coisas passam a ser diferentes. Uma nova propriedade que não depende unicamente de uma molécula, mas da interação entre várias delas, emerge. O estudo de sistemas biológicos sob este ponto de vista é chamado de biologia de sistemas, ou biologia sistêmica, e sua base é justamente olhar para os sistemas biológicos como um todo, e não individualmente para as pequenas partes que os compõem; estudar os sistemas complexos através da interação que ocorre entre todos os seus componentes, desde interações moleculares até interações com outros organismos, e entender como essas interações fazem emergir as funções e o comportamento destes sistemas. Um pouco da teoria da biologia sistêmica pode ser compreendida neste vídeo: http://www.overstream.net/view.php?oid=upmfubafidu7

Foi assim que começou a era dos “omas”, pois antes de estudar as interações entre os componentes de um sistema biológico, primeiro era necessário identificar e mapear todos esses componentes. Começou-se então com os mais básicos, os genes, com os “projetos genomas”. A partir da identificação de todos os genes, passou-se a mapear também os RNAs originados por esses genes, com os projetos “transcriptomas”. Dos transcritos, passou-se a mapear as proteínas originadas desses RNAs, com os projetos “proteomas”. As interações entre essas proteínas e também delas com outras moléculas passaram também a serem mapeadas em projetos como, por exemplo, os “metabolomas”. Esses projetos são interdisciplinares, e envolvem geralmente aplicação de elementos de biologia, matemática, física e bioinformática, criando algoritmos de alto poder preditivo sobre o comportamento dos sistemas. Pois bem... Não é possível pensar em estudar imunologia olhando-se apenas para uma célula. Quando se pensa em uma resposta imune, logo se pensa em múltiplas interações. O sistema imunológico é, portanto, um sistema extremamente complexo. Sendo assim, muitos dos projetos “omas” estão intimamente relacionados com imunologia. Uma revisão interessante de NITA-LAZAR, SAITO-BENZ e WHITE, 2010, discute a aplicação da “fosfoproteomica” em imunologia. São muitas as modificações pós-traducionais que ocorrem em proteínas e muitas as alterações que essas modificações causam nas funções dessas moléculas. Uma modificação pós-traducional importante é a fosforilação que ocorre em certos resíduos de aminoácidos que podem mudar totalmente a função de uma proteína. O mapeamento de todos os resíduos fosforiláveis de uma proteína é o seu fosfoproteoma. A ativação e supressão de respostas imunes são totalmente dependentes de fosforilações e desfosforilações em resíduos de aminoácidos em proteínas na superfície e interior das células imunes. Sendo assim, a autora discute a possibilidade de se criar mapas de estados de fosforilação das proteínas em células imunes, associados com homeostase, respostas Th1, Th2, Th17, etc. Também é possível estudar como a inclusão de um elemento perturbador do sistema, como um patógeno, vai interferir com este estado de fosforilação. Assim, seria mais fácil predizer em um sistema individual (uma pessoa), como ela poderia responder a este patógeno, e como seria a melhor forma de interferir em sua resposta imune para que ela eliminasse o agente perturbador (lembrando que neste caso também é importante a análise do fosfoproteoma do patógeno, e da inteferência do agente perturbador – resposta imune do hospedeiro – no seu fosfoproteoma).

Também há os projetos “imunomas”. O imunoma é por definição, o conjunto de epítopos que pode ser gerado a partir de um proteoma (próprio ou não), e ser apresentado junto a moléculas de MHC de classe I ou II, ou que são capazes de se ligarem a anticorpos, e que podem dar início a uma resposta imune. A quantidade de variáveis a serem incluídas num projeto imunoma é enorme. Além do imenso repertório de proteínas de um patógeno ou próprias, e sequências de aminoácidos que podem ser derivados delas, temos toda a variedade de moléculas de TCR e BCR que podem ser geradas por um indivíduo por recombinação VDJ. Além disso, são muitas as diferentes moléculas de MHC I e II que um indivíduo pode produzir devido aos polimorfismos. No caso de imunomas para resposta de células B, temos o fator complicante de que não basta testar sequências de aminoácidos que podem se ligar aos anticorpos, pois eles também reconhecem a estrutura protéica quaternária, onde séries de aminoácidos que estão distantes na estrutura primária de uma proteína podem estar adjacentes. Sendo assim, algorítmos poderosos tem de ser construídos para predizer esses epítopos. De qualquer forma, muitas são as aplicações da imunômica. Ela pode ser usada para o desenvolvimento de vacinas, procurando os epítopos mais imunogênicos dos determinados patógenos ou toxinas; pode ser usada na terapia de alergias, determinando-se quais os epítopos de um dado proteoma que podem estar mais associados com a produção de IgE. Também pode auxiliar em terapias para autoimunidade, por determinar quais epítopos imunogênicos podem ser gerados de proteínas próprias, ou até de patógenos que possuem mimetismo e podem gerar reações autoimunes. Esta última abordagem pode ser útil também no caso de transplantes. Em casos de terapias onde se administram proteínas, pode ser montada uma resposta imune contra elas, que vai atrapalhar a terapia. Escaneando-se essas proteínas com relação à sua capacidade de gerar epítopos, surge a possibilidade de tolerizar o indivíduo contra os epítopos, ou usar apenas porções efetoras que não carreguem os epítopos. Também é possível o estudo de virulência de patógenos, pois há trabalhos que mostram que a virulência de certos patógenos pode estar inversamente relacionada à quantidade de epítopos passíveis de serem apresentados e gerar resposta em um indivíduo, proporcionando melhor escape da resposta imune. Da mesma forma, novos trabalhos em imunômica estão acrescentando conhecimento à teoria de tolerância central ou periférica, pois mostram que proteínas próprias possuem capacidade reduzida de gerar epítopos apresentáveis pelas próprias moléculas de MHC comparadas a proteínas não próprias (DE GROOT, 2006). No fim de tudo, assim como nos outros projetos “omas”, surge a “imunômica funcional”, que tenta prever por métodos computacionais qual será o comportamento geral do sistema imune, levando em consideração o estado de ativação que cada um dos epítopos gerados de um patógeno, ou próprios, dependendo do seu poder imunogênico, vai gerar em cada célula do sistema imunológico, como essas células vão interagir, e qual será a resposta efetora final (BRAGA-NETO e MARQUES, 2006).

Depois, prá finalizar, há o “interactoma”, que vai juntar todos os “omas” para entender como pode surgir vida num amontoado de moléculas que é cada organismo... Coisa de louco né...

* Dentro das revisões citadas há vários links para programas computacionais usados nas análises, sociedades, empresas, grupos de pesquisas e consórcios envolvidos nos projetos.

Nita-Lazar A. Quantitative analysis of phosphorylation-based protein signaling networks in the immune system by mass spectrometry. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. Sep 10, 2010.

De Groot, AS. Immunomics: discovering new targets for vaccines and therapeutics.

Drug Discov Today, 11(5-6): 203-92006, 2006.

Braga-Neto UM, Marques ET Jr. From functional genomics to functional immunomics: new challenges, old problems, big rewards. PLoS Comput Biol, 2(7): e812006. 2006.

Diego Luis Costa, IBA, USP-Ribeirão Preto.