O TLR4 e a alergia de contato ao níquel

Um artigo publicado recentemente pela Nature Immunology mostrou o envolvimento chave do receptor do tipo Toll 4 (TLR4) nas erupções cutâneas da dermatite de contato ao níquel.
A alergia de contato ao níquel é uma das dermatites alérgicas mais comuns. Estudos diversos sugerem que aproximadamente 5-10% da população no mundo tem alergia de contato ao níquel. Esta dermatite ainda afeta 10-20% das mulheres jovens, que são mais expostas ao metal em adereços cosméticos - especialmente brincos e piercings - que contêm o metal.

O fato imunologicamente intrigante nesta história toda é que até recentemente não era conhecido o mecanismo específico responsável pela indução desta resposta patológica ao níquel. Um fator provável que dificultou o entendimento da imunopatogênese da dermatite ao níquel foi o fato de que camundongos, ao contrário dos humanos, não são sensíveis ao níquel.

Pesquisadores alemães liderados pelo Dr. Matthias Goebeler (University of Heidelberg, Mannheim, Germany), descobriram que em humanos, o metal ativa diretamente o TLR4, gerando um "sinal de perigo", que promove a inflamação - causando coceira, hipersensibilidade, inchaço e erupções na pele. Além disso, há indução de recrutamento leucocitário, incluindo muitas células T ativadas, para a área. Conversei por telefone com o autor de correspondência, e algumas colocações são expostas aqui.
É a primeira vez que um único receptor poderia ser o mediador da resposta inflamatória alérgica ao níquel, segundo o próprio Goebeler. Ainda segundo o autor, “esta é a primeira vez que um agente inorgânico foi descrito como ativador desta via no sistema imune inato” (eu particularmente não fui procurar para checar a validade desta afirmação, mas foi o que ele disse em entrevista).


A equipe testou várias moléculas de TLR humano, constatando que a cascata de sinalização inflamatória desencadeada pela níquel é dependente de TLR4. De maneira intrigante, O TLR4 murino não foi ativado pelo níquel, fato que levou os cientistas a compararem os TLR4 humano e murino. Eles identificaram duas regiões na proteína humana que contêm um aminoácido chamado histidina, que não está presente nessas posições no TLR4 murino. A histidina parece ser fundamental para que haja desencadeamento da cascata de sinalização induzida pelo níquel. Quando os investigadores expressaram essas variantes de TLR4 humano em camundongos, os animais tiveram enfim uma reação alérgica ao níquel.


Alérgenos são extremamente diversificados, de modo que o mecanismo que desencadeia a alergia ao níquel não necessariamente ocorrem em resposta a um alérgeno diferente, diz Goebeler. Mas os princípios podem ser semelhantes. Abre-se o conceito de que há um caminho alternativo para a ativação de receptores Toll-like. No caso do níquel é histidina, mas talvez para outros alérgenos sejam outros aminoácidos", filosofa Goebeler.

O trabalho sugere que pode ser possível tratar a alergia ao níquel com um bloqueador tópico de TLR4.

O próximo passo do grupo de Goebeler será analisar se os indivíduos que não são sensíveis ao níquel possuem diferentes variantes genéticas do gene TLR4.

Na minha opinião o trabalho é bonito, mas não tão claro como o autor gostaria que fosse. Segue a indicação para leitura.

Referência: Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel. Nature Immunology 11 , 814–819 (2010) doi:10.1038/ni.1919.

Figura: Non-conserved histidines in human TLR4 (hTLR4) provide a potential binding site for Ni2+ (DOI: 10.1038/ni.1919).