Mais um (Co)fator de Transcrição na Imunorregulação! Hopx na atividade reguladora de Linfócitos T induzidos por Células Dendríticas.

A discussão sobre como ocorrem as “tomadas de decisão” no sistema imune tem recebido uma atenção especial da comunidade científica internacional (vale ler os artigos de revisão da Nature Immunology do mês de agosto: http://www.nature.com/ni/focus/decisionmaking/index.html) e merece uma discussão também no nosso Blog da SBI. Acredito ser um ótimo tema para fazermos uma série de discussões, envolvendo a nossa comunidade imunológica. Quero retomar esta conversa em outro post, mais adiante, e vamos ver se outros blogueiros e colaboradores topam esta empreitada.

Além da beleza de compreender um pouco mais sobre os múltiplos caminhos dos processos imunológicos, e conhecer alguns componentes moleculares determinantes no direcionamento funcional da reposta imune, por exemplo, REGULA ou INFLAMA, Th17 ou Treg, esta questão é certamente importante para pensarmos novas estratégias de manipulação do sistema imune.

Foi publicado, recentemente, na Nature Immunology ( ) um trabalho no qual Hawiger e colaboradores abordam esta questão nas células T reguladoras induzidas (iTreg) no contexto de células dendríticas (DCs) e trazem à cena mais um cofator de transcrição envolvido na atividade supressora, agora das células iTreg. Os pesquisadores utilizaram o modelo de camundongos transgênicos para o TCR específico para um peptídeo de OVA (OT-II TCR) e o anticorpo monoclonal anti-DEC205 acoplado a peptídeos antigênicos de OVA, para o direcionamento de antígenos de OVA às DC imaturas, in vivo. Eles observaram que a atividade supressora das iTreg induzidas no contexto de apresentação antigênica das DCs era dependente deste cofator de transcrição – Hopx (homeodomain-only protein).

Este cofator de transcrição é altamente conservado entre roedores e humanos, e tem uma atividade indireta na transcrição-regulação de vários genes como c-Fos, envolvido na proliferação celular, e de outros de tecidos não linfóides, como do coração, músculo esquelético, pulmão e sistema nervoso. A presença de Hopx nos linfócitos T levava à regulação negativa do complexo AP-1 (composto dos fatores de transcrição c-Fos e c-Jun) e inibição da proliferação de células CD4+ CD25-, após o reestímulo com o antígeno de OVA. Na ausência deste cofator nos linfócitos T, no contexto de estímulo via DCs, não havia atividade supressora.

Os pesquisadores realizaram um grande número de experimentos, in vitro e in vivo, também com animais mutantes para Hopx e, em todos, houve a observação consistente de que a intensidade de expressão de Hopx determina a atividade supressora dos linfócitos, no contexto das DCs. É interessante destacar que a expressão de Foxp3 foi igual nos linfócitos Hopx+/- (com atividade supressora) quanto nos linfócitos Hopx -/- (sem atividade supressora), sugerindo que a expressão de Foxp3, neste contexto, não tem relação com atividade reguladora. Hopx não parece ter qualquer importância para a atividade reguladora das Treg naturais. É um trabalho interessante que merece ser lido. Certamente enriquece a discussão a atividade reguladora induzida e abre para muitas novas perguntas.

Voltando para o tema de “tomada de decisão”, à luz dos dados deste trabalho, podemos levantar diversas questões que merecem ser investigadas.

Eis algumas que me vêm à cabeça:
* Que fatores na interação com as células dendríticas induzem maior expressão de Hopx nos linfócitos T e, consequentemente, atividade reguladora?
* Por que determinados linfócitos T caminham nesta direção, nesta interação com as DCs, e outros não?

* Quais os mecanismos de supressão mediados pelo Hopx?
* Por que, neste contexto, Foxp3 não parece ter importância para a atividade reguladora?
* Hopx pode também ter relevância para atividade de iTreg em outros contextos, sem as DCs?
* E no sistema humano?

Leia, e traga suas ideias para esta discussão!

Forte abraço
Verônica

Referência

The transcription cofactor Hopx is required for regulatory T cell function in dendritic cell-mediated peripheral T cell unresponsiveness.
Hawiger D, Wan YY, Eynon EE, Flavell RA.
Nat Immunol. 2010 Aug 29. [Epub ahead of print]