Desde a descoberta da IL-9, alguns aspectos sobre a sua função e sobre as células que a produzem vêm sendo esclarecidos, porém, junto com os esclarecimentos, também surgem muitas questões e quanto mais subtipos celulares produtores de IL-9 são descobertos, mais difícil de compreender o papel desta citocina nas respostas imunológicas.
A IL-9 foi originalmente descrita como uma citocina derivada de células do tipo Th2, estando envolvida na inflamação alérgica e na resposta a helmintos. Contudo, embora muitos trabalhos mostrem sua participação na patologia e inflamação “Th2-like”, tem se tornado cada vez mais evidente que sua regulação e sua biologia são diferentes das outras citocinas Th2, como IL-4, IL-5 e IL-13.
Dados mais recentes mostram que células T produtoras de IL-9 são distintas da linhagem Th2 convencional, sendo Th9 um nome cogitado para tais células. Um trabalho do grupo de Stockinger (Nature Immunology, 2008, 9; 1341) mostrou que TGF-β, uma citocina que influencia o destino no desenvolvimento de Th17 e Treg, também é crucial na reprogramação de Th2 para o fenótipo Th9, e a deficiência na resposta ao TGF-β compromete a imunidade contra helmintos e elimina a produção de IL-9. Assim, na presença de IL-4, a célula TCD4+ se diferencia em célula Th2, enquanto na presença de TGF-β e IL-4, esta célula se diferencia em Th9.
Além disso, recentemente foi demonstrado que a IL-9 é regulada por mecanismos diferentes daqueles que regulam IL-4, IL-13 e IL-5 (Nature Immunology, 2010, 11; 250). Foi demonstrado que IL-4 estimula as células Th9, assim como as Th2, a expressarem IL-17RB, o receptor da IL-25, e que o tratamento de células Th9 com esta citocina aumenta ainda mais a produção de IL-9. A deficiência de IL-25 resulta em uma redução de IL-9 e atenua as respostas alérgicas, estabelecendo assim, uma função para a IL-25 como reguladora da expressão de IL-9.
Assim, a descrição de uma população de células T secretoras de IL-9 adicionou mais complexidade ao entendimento dos diferentes fenótipos de células T CD4+ efetoras. Um fator que impedia esta população de ser chamada de “linhagem” era a ausência de um fator de transcrição específico. Porém, um trabalho recente publicado na Nature Immunology (Nature Immunology, 2010, 11; 527) identificou o PU.1 como o fator de transcrição que induz o fenótipo Th9 tanto por previnir a produção de citocinas do tipo Th2 como por induzir a produção de IL-9.
Agora nos parece que a expressão e a função da IL-9 estão um pouco mais esclarecidas, certo?
Na verdade parece que em se tratando de diferenciação de subtipos de células T CD4+, nada é tão simples. Já foi demonstrado que células Th17 produzem grandes quantidades de IL-9 e que esta atua tanto nas células Th17 como nas Treg (PNAS, 2009, 106; 12885). Na presença de TGF-β, a IL-9 diferencia células T CD4+ naives em células Th17 e, de forma estranha, IL-9 também atua aumentando a função supressora das Treg in vitro e in vivo, o que sugere que a biologia da IL-9 é muito mais complexa do que se pensa.
Além disso, algumas questões fundamentais ainda permanecem sem resposta: qual a função da IL-9 na inflamação alérgica? A importância das Th2 em tal resposta já é bem estabelecida, mas a presença de TGF-β no microambiente pulmonar “expulsaria” as atividades da IL-4, IL-5 e IL-13 e “convidaria” a IL-9 a participar do processo? Quais as consequências da troca de subtipo celular na resolução ou progressão da inflamação no pulmão? Será que as células Th9 são realmente um subtipo celular distinto ou simplesmente um passo final na diferenciação de células Th2?
A IL-9 foi originalmente descrita como uma citocina derivada de células do tipo Th2, estando envolvida na inflamação alérgica e na resposta a helmintos. Contudo, embora muitos trabalhos mostrem sua participação na patologia e inflamação “Th2-like”, tem se tornado cada vez mais evidente que sua regulação e sua biologia são diferentes das outras citocinas Th2, como IL-4, IL-5 e IL-13.
Dados mais recentes mostram que células T produtoras de IL-9 são distintas da linhagem Th2 convencional, sendo Th9 um nome cogitado para tais células. Um trabalho do grupo de Stockinger (Nature Immunology, 2008, 9; 1341) mostrou que TGF-β, uma citocina que influencia o destino no desenvolvimento de Th17 e Treg, também é crucial na reprogramação de Th2 para o fenótipo Th9, e a deficiência na resposta ao TGF-β compromete a imunidade contra helmintos e elimina a produção de IL-9. Assim, na presença de IL-4, a célula TCD4+ se diferencia em célula Th2, enquanto na presença de TGF-β e IL-4, esta célula se diferencia em Th9.
Além disso, recentemente foi demonstrado que a IL-9 é regulada por mecanismos diferentes daqueles que regulam IL-4, IL-13 e IL-5 (Nature Immunology, 2010, 11; 250). Foi demonstrado que IL-4 estimula as células Th9, assim como as Th2, a expressarem IL-17RB, o receptor da IL-25, e que o tratamento de células Th9 com esta citocina aumenta ainda mais a produção de IL-9. A deficiência de IL-25 resulta em uma redução de IL-9 e atenua as respostas alérgicas, estabelecendo assim, uma função para a IL-25 como reguladora da expressão de IL-9.
Assim, a descrição de uma população de células T secretoras de IL-9 adicionou mais complexidade ao entendimento dos diferentes fenótipos de células T CD4+ efetoras. Um fator que impedia esta população de ser chamada de “linhagem” era a ausência de um fator de transcrição específico. Porém, um trabalho recente publicado na Nature Immunology (Nature Immunology, 2010, 11; 527) identificou o PU.1 como o fator de transcrição que induz o fenótipo Th9 tanto por previnir a produção de citocinas do tipo Th2 como por induzir a produção de IL-9.
Agora nos parece que a expressão e a função da IL-9 estão um pouco mais esclarecidas, certo?
Na verdade parece que em se tratando de diferenciação de subtipos de células T CD4+, nada é tão simples. Já foi demonstrado que células Th17 produzem grandes quantidades de IL-9 e que esta atua tanto nas células Th17 como nas Treg (PNAS, 2009, 106; 12885). Na presença de TGF-β, a IL-9 diferencia células T CD4+ naives em células Th17 e, de forma estranha, IL-9 também atua aumentando a função supressora das Treg in vitro e in vivo, o que sugere que a biologia da IL-9 é muito mais complexa do que se pensa.
Além disso, algumas questões fundamentais ainda permanecem sem resposta: qual a função da IL-9 na inflamação alérgica? A importância das Th2 em tal resposta já é bem estabelecida, mas a presença de TGF-β no microambiente pulmonar “expulsaria” as atividades da IL-4, IL-5 e IL-13 e “convidaria” a IL-9 a participar do processo? Quais as consequências da troca de subtipo celular na resolução ou progressão da inflamação no pulmão? Será que as células Th9 são realmente um subtipo celular distinto ou simplesmente um passo final na diferenciação de células Th2?
Renata Sesti Costa (Pós- Doutoranda)
Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP, USP.
Renata,
ResponderExcluirlendo este último artigo citado por você, que aponta a expressão do fator PU.1 no que se poderia chamar de fenótipo Th9,fiquei com a impressão que a IL-9 e células Th9 (se existirem de fato)participam de processos alérgico-inflamatórios quando eles estão em etapas crônicas. Numa situação onde o estímulo inflamatório persiste, aumentando a produção de TGF-b, por exemplo, pelo próprio epitélio injuriado, em um ambiente onde já existe a produção de IL-4, o desenvolvimento do "perfil Th9" fica favorecido e a produção de IL-9 pode inclusive favorecer a produção de TGF-b por eosinófilos, alimentando a polarização do processo.
Nao sei se compartilham da opinião.
Rodrigo
Rodrigo,
ResponderExcluirNeste caso, a Th9 seria uma diferenciação terminal da Th2?