domingo, 18 de outubro de 2015

Journal Club IBA: Células Dendríticas CD11cHIMHC-IIHIperf1+granA+ apresentam papel tolerogênico e impedem o desenvolvimento da síndrome metabólica e doenças autoimunes


Desde a sua descoberta por Steinman e Cohn no começo dos anos 70 [1, 2], as células dendríticas (DCs) apresentam papel chave na coordenação da resposta imunológica desenvolvida pelas demais células. Classicamente, todas as DCs presentes nos indivíduos adultos derivam de uma origem comum: os progenitores mielódes/linfoides presentes na medula óssea dos indivíduos adultos [3]. No entanto, a exemplo do acontecido com os macrófagos nos últimos anos, esse dogma imunológico também está sendo revisto, e trabalhos recentes sugerem que alguns subtipos de DCs derivam diretamente do saco vitelínico, ainda durante a fase embrionária [4]. Independente da sua origem embriológica, as DCs presentes nos tecidos apresentam fenótipos bem determinados e podem impedir ou auxiliar o desenvolvimento de doenças autoimunes [5].
Em um trabalho publicado em 2012 [6], Zangi e colaboradores caracterizaram um novo subtipo de DCs (CD11cHIMHC-IIHIperf1+granA+). Essas células são capazes de induzir a deleção de clones autorreativos de linfócitos T CD8+ após interação com antígenos cognatos. A ativação de TLR7 e TREM1 nas DCs resulta na liberação de granzima A e perforina na superfície dos linfócitos, contribuindo diretamente para diminuição da inflamação tecidual e manutenção da tolerância periférica.
Paralelamente, ao longo dos últimos anos diversos trabalhos publicados na literatura têm evidenciado o papel da resposta imunológica no desenvolvimento da síndrome metabólica (conforme já discutimos outras vezes aqui, aqui e aqui no Blog da SBI). De forma geral, a expansão patológica do tecido adiposo é acompanhada pela ativação crônica da resposta imunológica, intensificando as alterações sistêmicas encontradas nos indivíduos obesos, podendo ser associado ainda a outras co-morbidades (como Diabetes tipo 2, esteatose hepática, artrite, infecções recorrentes, dentre outras) [7].
Diante desse contexto, o trabalho de Zlotnikov-Klionsky e colaboradores, publicado em setembro desse ano na Immunity [8], demonstrou-se o papel de uma nova subpopulação de células dendríticas, produtoras de perforina (perf-DCs), e importantes para a proteção contra a síndrome metabólica e autoimunidade. Os autores desenvolveram um modelo de animais quimeras deficientes em perf-DCs (Itgax-DTA-Prf1-/-) e observaram que esses animais apresentaram aumento espontâneo no ganho de peso corporal, acompanhado de diversas alterações metabólicas, assim como elevação de citocinas pró-inflamatórias, e maior polarização de macrófagos M1. Além disso, esses animais exibiram maiores populações de linfócitos T CD4+ e CD8+, no tecido adiposo, com um repertório de TCRs mais diverso. A depleção desses linfócitos foi capaz de reverter o fenótipo causado pela ausência das perf-DCs, indicando que essas células parecem atuar na deleção de linfócitos T autorreativos no tecido adiposo, e na manutenção da homeostase tecidual.
            Considerando a ação reguladora dessas células no tecido adiposo, avaliou-se também seu papel em um modelo de autoimunidade já bem estabelecido, a encefalomielite autoimune experimental (EAE). Foi observado que a ausência das perf-DCs em animais imunizados com MOG acelerou o desenvolvimento da doença, assim como aumentou seu score clínico. Além disso, os linfócitos T específicos a MOG e provenientes dos animais deficientes em perf-DCs foram capazes de se proliferarem in vitro, quando reestimulados com MOG, diferente dos linfócitos provenientes dos animais controles.
            O trabalho demonstrou uma nova função reguladora das células dendríticas, que, através da produção de perforina, são capazes de eliminar linfócitos T autorreativos e, além das Tregs, podem representar uma nova população reguladora, importante para a autoimunidade e processos inflamatórios no tecido adiposo.


Figura 1: Papel regulador das perf-DCs. Em um estado de homeostase, linfócitos T autorreativos podem reconhecer peptídios próprios apresentados pelas perf-DCs, induzindo a liberação de perforina por essas células e a depleção do linfócito. Na ausência de perf-DCs, ocorre a expansão desses linfócitos autorreativos, podendo desencadear o desenvolvimento de obesidade e doenças autoimunes.

Referências:


Post de Gabriela Pessenda e Leonardo Lima (Doutorandos – IBA - FMRP/USP)

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