domingo, 29 de junho de 2014

JOURNAL CLUB IBA: ZBTB32 REGULA A “PROLIFERAÇÃO PERMISSIVA” EM CÉLULAS NK, ATRAVÉS DE SINAIS PROINFLAMATÓRIOS


Em trabalho recente de Beaulieu et al., publicado na revista Nature Immunology, foi demostrado que o Zbtb32, um dos membros da família de fatores de transcrição BTB-ZF, e o Blimp-1 (os quais são responsáveis pela regulação na proliferação e atividade funcional de linfócitos T e B), também estão envolvidos no processo de proliferação das células NK durante a infecção viral. Essa nova descoberta coloca as células NK em estreita semelhança com as células T.
Trabalhos anteriores demonstraram características similares das células NK e os linfócitos T. Assim, em estudo realizado por Chalifour et al., 2009, foi demostrado que, durante o processo de desenvolvimento das NK, as células são educadas para reconhecer o MHC-I próprio e, dessa maneira, não são ativadas durante o processo de interação com essa molécula na periferia. Outras características similares entre células NK e linfócitos T incluem o processo de ativação, sendo que, igual que aos linfócitos T, as células NK também são ativadas e proliferam em resposta a um antígeno específico (primeiro sinal). Além disso, as células NK também precisam de citocinas para exercer sua função efectora (terceiro sinal). Nesse contexto, será que o sinal de ativação das NK também envolve a ativação de fatores de transcrição como o Bcl6 que são observados em linfócitos T? Beaulieu e colaboradores mostraram que durante a infecção de camundongos com o citamegalovirus murino (MCMV sigla do inglês), as células NK Ly49H+ (específicas para o MCMV) apresentavam um aumento na expressão do gene Zbtb32 (fator de transcrição da família do Bcl6). Eles verificaram que animais knockout para esse gene, Zbtb32-/-, apresentaram uma taxa de sobrevivência menor do que os animais selvagens, quando infectados com o MCMV. No entanto a atividade funcional e a maturação das células NK Zbtb32-/- Ly49H+ não estavam alteradas.
            Quais seriam então os motivos pelos quais a ausência desse gene, nas células NK Ly49H+, diminuiria a sobrevivência dos animais infectados com o MCMV? Em células T e B, essa família de genes ao qual o Zbtb32 pertence controlam a diferenciação e proliferação dessas células (Martins et al., 2006; Yoshida et al., 2006). Além disso, eles regulam a atividade funcional das células NKT. Dessa forma, os pesquisadores resolveram investigar os processos de proliferação, apoptose e sobrevivência dessas células frente à infecção específica com o MCMV. Eles verificaram que as células NK Zbtb32-/- Ly49H+ não conseguem proliferar em resposta a infecção com o MCMV, enquanto que os processos de sobrevivência e morte não estão alterados. Assim, esse gene é essencial para a proliferação das células NK Ly49H+. Mas quais estímulos estariam favorecendo a ativação do Zbtb32? Seriam os antígenos virais, o ambiente inflamatório ou ambos? Em células NK knockout para o receptor das citocinas IFN-α, IL-12 e IL-18, a ativação do Zbtb32 é comprometida, enquanto que a ativação do receptor Ly49H+ somente não ativa a expressão do gene. Dessa forma, as citocinas do ambiente inflamatório são necessárias e suficientes para a proliferação das células NK. Assim, será que existe algum fator de transcrição downstream dos receptores de citocinas envolvido na ativação do Zbtb32? Os pesquisadores verificaram que o fator de transcrição STAT-4 liga-se a região promotora do gene Zbtb32 ativando-o e levando a sua transcrição.
Por último, restava esclarecer como a ativação de Zbtb32 controla a proliferação. Kallies et al. 2011, mostraram que o fator de transcrição Blimp-1 inibe a proliferação de células T e NK e que a proteína Bcl-6, um membro da família do Zbtb32, tem um papel antagônico ao do Blimp-1 em células B e T. Dessa forma, em virtude da semelhança entre Zbtb32 e Bcl-6, os pesquisadores hipotetizaram que as células NK Zbtb32-/- e Blimp-1-/- restaurariam a sua proliferação, o que foi confirmado. Em conclusão, o trabalho de Beaulieu e colaboradores mostra que o Zbtb32 promove a proliferação das células NK por antagonizar com o Blimp-1, mostrando mais uma semelhança no controle da proliferação entre as células NK e as células T (Figura 1).      


Figura 1: De modo semelhante ao que acontece nos linfócitos T, os fatores de transcrição Zbtb32 e Blimp-1 controlam a proliferação e função efetora de células NK, respectivamente. (a) As células NK expressam os genes que codificam as moléculas
com funções efetoras antes de encontrar o antígeno. Blimp-1 promove (→) a diferenciação de célula efetoras e inibe () a proliferação, ao passo que Zbtb32 inibe a expressão de Blimp-1. Como a expressão de Zbtb32 é estimulada pelas citocinas inflamatórias IL-12, IL-18 e IFN-α, o Zbtb32 regula a expressão de Blimp-1 para permitir a expansão da população de células NK em contextos inflamatórios. (b) Para os linfócitos, a expressão máxima de genes que codificam moléculas efetoras é tipicamente dependente de Blimp-1, após a proliferação induzida pelo antígeno. Blimp-1 reprime a expressão do Zbtb32 favorecendo, dessa forma, a função efetora (Adaptado de Crott et al., 2010).

Post de Annie Piñeros e Micássio Fernandes (Doutorandos IBA-FMRP-USP)


sábado, 28 de junho de 2014

Prêmio de Incentivo em Ciência e Tecnologia para o SUS - 2014


As inscrições para o Prêmio de Incentivo em Ciência e Tecnologia para o SUS deste ano vão até 11 de julho deste ano. Promovido pelo Ministério da Saúde, o prêmio é dedicado à comunidade científica desde 2002.

"A iniciativa é mais uma das ações do ministério que busca valorizar os pesquisadores e suas pesquisas, indispensáveis para o desenvolvimento das políticas públicas de saúde no País", destaca informação do Ministério da Saúde.

Os candidatos poderão concorrer em quatro diferentes categorias: tese de doutorado (com premiação no valor de R$ 50 mil); dissertação de mestrado (R$ 30 mil); trabalho científico publicado (R$ 50 mil) e monografia de especialização ou residência (R$ 15 mil).

Mais informaçõesestão disponíveis aqui.

(Jornal da Ciência)

quinta-feira, 26 de junho de 2014

II Curso de Inverno de Imunologia da UEL


 

 
O II Curso de Inverno em Imunologia Celular e Molecular: Mecanismos Celulares e Moleculares da Resposta Imune na Saúde e na Doença será realizado no período de 11 a 15 de agosto de 2014, no Anfiteatro Cyro Grossi - CCB da Universidade Estadual de Londrina, Londrina, Paraná.

O Curso tem como finalidade a formação e atualização de acadêmicos e profissionais das áreas de saúde e biológicas.  O objetivo é congregar os participantes em um ambiente propicio ao estabelecimento de relacionamentos, debates sobre descobertas científicas recentes em imunologia. O curso oferece 200 vagas. Este ano serão ofertados minicursos com aulas práticas (são dez vagas/minicurso).

 
Professores convidados:

 

Ø  Prof. Dr. Dumith Chequer Bou-Habib – FIOCRUZ-RJ

Ø  Prof. Dr. Edecio Cunha Neto – USP-SP

Ø  Prof. Dr. Fábio Henrique Kwasniewski – UEL-PR

Ø  Profª. Drª. Ionice Felipe – UEL- PR

Ø  Prof. Dr. Mario Augusto Ono – UEL - PR

Ø  Profª. Drª. Maria Angelica Ehara Watanabe – UEL- PR

Ø  Prof. Dr. Emerson José Venancio - UEL - PR

Ø  Profª. Drª. Karen Brajão de Oliveira - UEL - PR

Ø  Profª. Drª. Eiko Nakagawa Itano - UEL - PR

Ø  Prof. Dr. Phileno Pinge Filho - UEL - PR

 

 
 
Participe! Londrina é linda!
 

 

quarta-feira, 25 de junho de 2014

Cell Death Signaling in Cancer and the Immune System



Cell Death Signaling in 

Cancer and the Immune System

Scientific Organizers: Gustavo Amarante-Mendes, Douglas R. Green and Kim Newton


October 28—November 2, 2014

Casa Grande Hotel, Guaruja, São Paulo, Brazil


DEADLINES:
Travel Award Deadline: Jun 26, 2014
Scholarship Deadline: Jun 26, 2014 
Discounted Abstract Deadline: Jun 26, 2014
Abstract Deadline: Jul 29, 2014
Discounted Registration Deadline: Aug 28, 2014

Organized in collaboration with FAPESP, the São Paulo Research Foundation. Sponsored by AbbVie Inc., Genentech, Inc. and TESARO, Inc.

Temos um projeto em comum de país?



(texto de acompanhamento de entrevista de Humberto Maturana a CNN-Chile em maio de 2014)

Com sua habitual combinação de clareza e profundidade, Maturana responde a perguntas sobre a reforma educacional proposta no Chile (que inclui a gratuidade universal), mas ao fazê-lo, como é de seu costume, amplia enormemente a pergunta e indaga: “O que queremos mudar? O que queremos conservar? Temos um projeto comum de país?” E diz que, pessoalmente, quer conservar a democracia; e que a democracia não é um projeto político, mas sim uma forma de conviver. Esta atitude pode ser entendida como esquivar-se a comentar o aspecto político da questão (como comenta Francisco Lanas Palacios no mesmo Youtube) ou como um comentário didático não ideológico (como comenta Klaus Bohle).
Assistir e discutir este video é uma atividade que interessa a um curso como o que ainda conduzo para uma dúzia de alunos na UFMG (Imunologia e Autopoiese). Naquele curso, conversamos inicialmente sobre algo que pode não estar suficientemente esclarecido: “O que queremos mudar ou conservar? Temos um projeto comum, objetivos comuns de como conduzir nossas conversas?”
Caminho (celere) para meus 78 anos e lhes asseguro que venho de uma época em que o acesso à informação era muito mais restrito que hoje. Em minha juventude, não havia televisão no Brasil. Não existia a Xerox, eu tinha que copiar manualmente o que me interessava; não imaginávamos sequer que pudessem existir computadores, muito menos algo como a internet. Hoje o problema se inverteu, há uma avalanche de informação de todos os tipos e qualidades. Um “detector de lixo” talvez seja algo muito útil a todos nós.     Podemos planejar aquilo que vamos utilizar como objeto de discussão?
Em nosso curso pergunto: “O que queremos conservar?” O que queremos estabelecer como modo de convivência no decorrer de nossos encontros? Que responsabilidades estamos dispostos a assumir? Que perguntas queremos considerar e tentar responder? O que vamos considerar como respostas satisfatórias? Que meios de comunicação além de nossos encontros pretendemos usar? Vamos estabelecer uma forma de conviver democraticamente e respeitar a legitimidade do outro? Como? Queremos conversar inicialmente sobre isto? Ou está pressuposto que cabe a mim, o professor, lhes ensinar o que fazer e pensar? Que tipo de perguntas queremos entreter? (nosso entretenimento) (nosso entretempo)
As perguntas da imunologia
(“Responda depressa: a pergunta prá tua resposta inda é essa?” Ana Caetano)
As perguntas (e as respostas) subentendidas em um curso usual de imunologia são aquelas contidas nos livros-texto de imunologia. A imunologia é uma prática biomédica, com raízes na biologia e na medicina e boa parte da atitude dos médicos em relação à prática médica depende do entendimento da imunologia: a natureza de doenças infecciosas, alérgicas e autoimunes; transfusões e transplantes; testes sorológicos de diagnóstico; o uso de vacinas anti-infecciosas; as complicações da gravidez; a fragilidade da infância e da senilidade; etc. Tudo isto tem a ver com a atividade de linfócitos, a produção de anticorpos, e fenômenos correlatos.
As perguntas que estão na base do pensamento médico atual e do entendimento público sobre tais problemas, todas dizem respeito a respostas imunes específicas e seu controle ou regulação. Mas, atualmente conhecemos fenômenos que nos levam a questionar seriamente estas crenças e propor outras maneiras de ver. O organismo é muito mais que um respondedor a estímulos antigênicos e a maneira tradicional de ver a imunologia trás consigo muitos paradoxos. 
Meu questionamento desta visão tradicional surgiu de experimentos que realizei há quase 40 anos atrás, cujos resultados são muito claros, mas abrem direções inesperadas. Constatamos que quando um animal ingere uma proteína como alimento, sua atividade imunológica “específica”, voltada para esta proteína em particular, é seriamente modificada. Como esperado, surgem alguns anticorpos (do isotipo IgA) nas mucosas do corpo mas, inesperadamente, o animal diminui muito a capacidade de responder com uma formação progressiva de anticorpos (reatividade secundária) quando é injetado repetidamente com esta mesma proteína, como se supõe que ocorra com as vacinas anti-infecciosas. Esta “perda” pode ser transferida de um animal a outro por uma transfusão de linfócitos, portanto, não é uma “perda” mas sim um reposicionamento do organismo, uma estabilzação robusta de sua atividade imunológica.
Todo animal come centenas de proteínas diferentes; esta mudança ocorreria com todas elas? Sim, elas são afetadas. E o conjunto de proteínas que surgem como produtos da flora intestinal, seriam também afetados por este mesmo mecanismo? A resposta experimental foi novamente, sim. Estes resultados criam um cenário surpreendente porque, quando somadas, as proteínas dos alimentos e as produzidas pelo microbioma nativo, constituem, de longe, a forma mais comum e cotiniana de exposição a “antígenos”. Nossos dados, nos anos 1970, mostravam que a forma de “resposta” a esta “estimulação” não era o estabelecimento de uma reatividade progressiva, ou de uma “memória” imunológica, como se supõe ocorrer no uso das vacinas e supostamente seria o mecanismo da proteção anti-infecciosa. Nosso corpo não reage progressivamente à grande maioria dos “antígenos” com os quais entramos em contato natural.
Na última década, algo sensacional tormou este problema irrecusável: a mudança em nossso modo de entender o mundo mcrobiano. Os micróbios (bactérias, archeas, fungos e proteozoários) são centenas de vezes mais numeroso, diversificados e ubíquos do que imaginávamos; estão nas nuvens, estão enfiados em rochas vulcânicas, e fomam um filme contínuo no fundo dos ocenaos. E são muito, muito numerosos. Há 10-20 células microbianas vivendo sobre o nosso corpo, na pele e nas mucosas, para cada célula de nosso organismo. Isto nos obriga a mudar nosso entendimento sobre as doenças infecciosas, porque elas passam a ser acidentes de percurso, muito raros. E nossa atividade imunológica em relação a todos estes microorganismos é da mesma qualidade de nossa atividade em relação aos alimentos, quase sempre uma dinâmica de assimilação e não de repulsa. Vivemos, enfim, em harmonia imunológica com nossos micróbios e nossos alimentos. É difícil manter os conceitos que durante um século e meio nortearam as buscas de nossa forma de reagir a “materiais estranhos”(antígenos).  Nosso entendimento mais básico sobre a imunologia deve mudar.
Nosso curso na UFMG aborda esta mudança no modo de ver e sua repercussão em várias atividades médicas e biológicas. Vários professores convidados abordam conosco áreas que vão da embriologia, à acupuntura, da linguística à psiquiatria, da filosofia à epidemiologia, para ampliar nosso modo de ver.
As perguntas da Biologia do Conhecer
Os temas que abordo naquele curso e no blot da SBI têm a ver com a imunologia em si mesma. Outros temas têm a ver com nosso entendimento sobre os seres vivos em seu viver e, em particular, sobre o que fazemos nós como seres humanos em nosso viver juntos, em nossa convivência, em nosso conviver na linguagem humana. Em 2011, publiquei “The specificity of immunological observations” (Constructivist Foundations, 6, 334-351)  e outra versão do mesmo tema em “Observing Immunologists”(Neurociências, 7, 140-146). Observo a mim mesmo e aos imunologistas observando.
Muitas vezes a discussão destes temas são rejeitadas como “pouco objetivas”, ou “subjetivas”, como se fôssemos forçados a acatar os argumentos de pessoas que acreditam ter um acesso privilegiado à uma realidade final, a como as coisas de fato “são”, sem maiories interpretações (Um dos pequenos livros de Maturana se intitula “La Objetividad: Un Argumento para Obligar” (Santiago, Dolmen, Ediciones, 1992)). Então, ou concordamos com estas pessoas e acatamos o que elas dizem, ou, mais cedo ou mais tarde seremos negados por elas.
O trabalho de Maturana, conhecido por Biologia do Conhecer e da Linguagem, se dedica a entender o que fazemos, como seres humanos, mesmo quando já nos encontramos na linguagem humana e perguntanmos como fazemos isto. Boa parte de sua obra escrita está acessível na internet e há mútiplas entrevistas com ele no Youtube.  A aplicação deste conhecimento - deste modo de ver - à imunologia é uma alternativa para assimilar fenômenos que a visão tradicional tem dificuldade em explicar, e é também a possibilidade de sugerir novas abordagens de pesquisa à atividade imunológica.
Vitor Pordeus é um batalhador em uma outra fronteira, que mescla a medicina (a psiquiatria) e a imunologia nestes problemas. Ele crê que a imunologia tradicional é um dos pilares de uma forma inadequada e cruel de encarar a medicina e o adoecer. Procurem o Vitor na internet. Conversamos muito sobre isto e volta e meia participamos juntos de aconrecimentos públicos; outras vezes ele faz videos informais de nossa conversa e os coloca na internet. Recentemente, ele esteve em Belo Horizonte para uma conversa com a dúzia de alunos de Biologia que frequenta nosso pequeno curso na UFMG e, nesta ocasião, aqui em casa, fez 4 videos com os seguintes endereços eletrônicos:

Boa viagem.

terça-feira, 24 de junho de 2014

Macrófagos M1, M2 e um candidato a M17



Após a divisão de linfócitos em Th1 e Th2, foi proposta uma nomenclatura para macrófagos, espelhando-se nos linfócitos, em M1 e M2. De uma maneira geral, células M1 são ativadas por citocinas produzidas por células Th1 e favorecem a geração das células Th1. Células M2 são geradas a partir de citocinas de linfócitos Th2 e podem favorecer a geração de Th2 em alguns modelos. Com a expansão dos perfis de linfócitos, era de se esperar que os apreciadores da nomenclatura M1 e M2 identificassem os novos perfis dos macrófagos correspondentes. Uma população de macrófagos reguladores, capazes de produzir grande quantidade de IL-10, foi logo incorporada dentro dos perfis de macrófagos. Como os macrófagos possuem uma plasticidade aparentemente maior do que os linfócitos, as características destas células se misturam um pouco e uma proposta de células em situações intermediárias pode ser visualizada no modelo proposto em 2008 pelo Dr. David Mosser aqui . Recentemente, o grupo do Dr Haruaki Tomioaka conseguiu caracterizar uma população de macrófagos que seriam supressores e que são capazes de favorecer o perfil Th17 (aqui). (não sei a diferença entre supressores e reguladores nesta situação). Estes macrófagos foram obtidos de baço de camundongos infectados por Mycobacterium intracellulare. A população enriquecida de macrófagos foi obtida após aderência das células esplênicas e lavagem das células não aderentes. Estas células aderentes eram capazes de inibir a produção de IL-2, IL-4, IL-13 e IFNg de linfócitos estimulados com anti-CD3 e anti-CD28. Uma importante característica observada foi a capacidade desta população enriquecida favorecer a produção de IL-17 e aparentemente a proliferação de células Th17. O mecanismo de indução de Th17 pelas células “M17” parece ser dependente de IL-6 e TGFb mas independente de IL-23. Semelhantes aos macrófagos M1, macrófagos “M17” expressam mRNA para IL-12 e iNOS. Semelhante a macrófagos M2 observa-se a expressão de YM1, receptor para manose e FIZZ ( mas ausência da expressão de arginase). Como os macrófagos reguladores os macrófagos “M17” expressam grande quantidade de IL-10. Assim é possível que esta nova subpopulação de macrófagos comece a aparecer em novas publicações...