quarta-feira, 21 de maio de 2014

IL-35 produzida pelas células B é regulador crítico da imunidade durante doenças autoimunes e infecciosas





            Tem sido relatado que a produção de IL-10 pelas células B participa da regulação das respostas imunes em doenças autoimunes, porém, esta pode afetar a resistência a infecções. Estudos têm mostrado que mesmo na ausência da produção de IL-10, as células B de camundongos podem inibir algumas respostas imunes. Com base nestas informações, o objetivo do trabalho publicado em março deste ano na Nature Immunology por Shen et al., foi de identificar fatores adicionais que estão envolvidos na função regulatória de células B.
            Os autores mostraram que receptores semelhantes ao Toll (TLR) são importantes para que as células B exerçam essa atividade supressiva. Utilizando o modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE) e de animais deficientes em TLR2 e TLR4 nas células B, foi mostrado que a ausência de TLR4 está relacionada com uma exacerbação da doença. Sendo assim, o TLR4 possui um papel crítico para ativar as células B para mediar a supressão da resposta durante EAE.
            Ao avaliar a importância da presença de moléculas co-estimulatórias, foi mostrado que a produção de IL-10 pelas células B ocorre independente da co-estimulação de CD40. Fatores supressivos adicionais produzidos células B estimuladas com LPS ou LPS e anti-CD40 foram investigados pela técnica do microarray. Dentre os genes diferencialmente expressos, destacou-se o gene 3 induzido pelo vírus Epstein-Barr (Ebi3), um membro da família das citocinas IL-12 que podem dimerizar com p28 ou p35 para gerar a IL-27 ou IL-35, respectivamente, os quais têm funções supressoras.
            Para estudar a secreção de IL-35 pelas células B, foi demonstrado inicialmente a expressão do mRNA da subunidade p35 nas células B presentes nos linfonodos e no baço de diferentes linhagens de camundongos. Os resultados obtidos mostraram que as células B são as principais fontes de p35 nos órgãos linfoides secundários. Ao avaliar a expressão do mRNA da subunidade Ebi3 em diferentes condições de estímulo e tempo, foi verificada a produção da proteína Ebi3 após a ativação de células B via TLR-4 e CD40. Esta estimulação foi intensificada pelo estímulo do receptor de células B (BCR), o que sugere que estas células tem o potencial de secretar a IL-35. A secreção de IL-35 foi confirmada em sobrenadante de culturas de células B do baço de camundongos C57BL/6, a qual estava ausente em cultura de baço de camundongos deficientes em p35.
            Os camundongos que eram deficientes em p35 e Ebi3 apenas nas células B apresentaram uma exacerbação da EAE quando comparados com controles selvagens e com os camundongos com células B deficientes na subunidade p40. Isto mostra que as células B podem limitar a patogênese da EAE através da IL-35.
            Foi mostrado também que células B deficientes em IL-35, cultivadas com células T efetoras, eram capazes de induzir uma maior proliferação e produção de citocinas inflamatórias (IL-17 e GM-CSF) pelas células T efetoras, sugerindo que a IL-35 regula a função de APC das células B.
            Em infecção por Salmonella typhimurium, os camundongos com células B deficientes em p35 e Ebi3 apresentaram maior sobrevivência tanto após infecções primárias quanto em infecções secundárias quando comparadas aos controles selvagens. A ausência de IL-35 e Ebi3 causaram um maior acúmulo de fagócitos mononucleares no baço, uma maior produção de INF-γ e maior expressão de CD40L pelas células CD4+, ou seja, uma resposta efetora mais eficiente estaria acontecendo na ausência da produção de IL-35 por células B.
            Para identificar as células B produtoras de IL-10 e IL-35, foi verificada a expressão do mRNA de IL-10 e da subunidade Ebi3 em células B           CD138hi e CD138- durante a infecção por Salmonella. Ebi3 e IL-10 foram exclusivamente produzidas por células CD138hi , população que expressa tanto o mRNA de IL-10 como das subunidades da IL-35. Foi também comparada a produção destas citocinas em subpopulações de células B classificadas de acordo com a expressão de CD138 e CD22. Estes marcadores separam subpopulações de células B com diferente capacidade de produção de anticorpos e expressão de fatores de transcrição relacionados com o estágio de desenvolvimento das células. As principais células que expressaram mRNA de IL-10 foram caracterizadas como CD138hi CD22- , enquanto ambas as populações CD138hi CD22-  e CD138hi CD22+ apresentaram níveis similares de expressão de p35 e Ebi3. Assim, foi mostrado que subpopulações distintas de células B podem produzir IL-10 ou IL-35 durante a infecção.
            Diante destes dados, podemos concluir que a produção de IL-35 por células B é um regulador crítico da imunidade.


Jéssica Cristina dos Santos
Mestranda em Biologia da Relação Parasito Hospedeiro no Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública-UFG.

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