domingo, 9 de março de 2014

Nova população de células T reguladoras descrita em Encefalomielite Autoimune Experimental/Esclerose Múltipla


Um dos tratamentos mais indicados para a esclerose múltipla (EM) se baseia na administração crônica de IFN-beta, que melhora os sintomas e diminui os episódios da doença. O mesmo é válido para o modelo experimental de EM, a encefalomielite autoimune experimental (EAE). Entretanto, apenas uma porcentagem dos pacientes responde a este tratamento, sugerindo mecanismos que atuem paralelamente ao IFN-beta.
Sabe-se que a melhora do quadro de EM ou EAE durante o tratamento com IFN-beta é independente da função efetora, produção de citocinas e diferenciação de linfócitos T helper, assim como da ativação de células B ou produção de anticorpos. No geral, IFN-beta limita a inflamação do sistema nervoso central (SNC), por mecanismos ainda não definidos. Deste modo, poderia haver células T reguladoras agindo de forma tecido-específica para suprimir tal resposta inflamatória?
Baseando-se nesta pergunta, o estudo de Liu e colaboradores (aqui) publicado na Nature Medicine, demonstra que IFN-beta é crucial para o desenvolvimento e função efetora de uma população de células T reguladoras CD4+PD-L1hi presentes no SNC de camundongos com EAE remitente-recidivante. In vitro, estas células não são induzidas por exposição antigênica repetida ou outros fatores que sabidamente induzem Tregs, mas curiosamente, por co-cultura com neurônios cerebelares.
Os autores então caracterizam o fenótipo desta nova população e demonstram que a expressão do fator de transcrição FoxA1 é crucial para a diferenciação e função supressora das células T reguladoras CD4+PD-L1hi, sendo induzido pela ativação de IFNAR por IFN-beta. FoxA1 então se liga ao promotor de PD-L1, controlando sua expressão. A função supressora das células FoxA1+ se dá pela indução de morte celular de células T efetoras dependente da interação PD-L1/PD-1, resultando em ativação de caspase-3, além de reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias por APCs.  
Por fim, é demonstrado que a população de Treg FoxA1+ se encontra elevada no sangue de pacientes que respondem ao tratamento com IFN-beta, mas não é observada em pacientes não-responsivos. Desta forma, fica clara a importância de se compreender melhor a biologia desta população, uma vez que poderá predizer o sucesso da terapia com IFN-beta.

Vale a pena a leitura deste trabalho!

Post de Gustavo Fernando da Silva Quirino (Mestrando IBA - FMRP)

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