sexta-feira, 14 de fevereiro de 2014

DicOtomiaS - ROS vs NO na leishmaniose experimental vs humana: NOvOs insights mecanísticos para DiagnóSticO e terapia


Na leishmaniose, diversos estudos já demonstraram que o controle da proliferação e morte do parasito estão associados à ativação macrofágica por IFN-gama e produção de radicais livres de oxigênio (ROS) e óxido nítrico (NO). Recentemente, dois artigos trouxeram novamente para a discussão o papel leishmanicida dos radicais livres de oxigênio (ROS) no modelo humano de leishmaniose. O primeiro artigo demonstrou que macrófagos humanos infectados com Leishmania braziliensis e estimulados ou não com IFN-gama in vitro são capazes de liberar radicais livres de oxigênio, mas não NO, e que a inibição de ROS produzido por um antioxidante exógeno (NAC) induz a proliferação de L. braziliensis intracelular. Além do mais, lesões de pacientes infectados com L. braziliensis apresentaram maiores níveis de genes expressos associados à produção de superóxido (O2-) do que ao NO, quando comparado com biópsia de pele normal.
Enquanto a grande maioria dos trabalhos realizados em modelo murino de leishmaniose demonstraram o NO como o principal agente leishmanicida, no modelo humano, o O2- é quem parece exercer este papel principal. O segundo artigo, em complemento ao artigo acima, demonstrou que L. braziliensis e L. amazonensis estimulam a expressão de SOD1 (Superóxido Dismutase 1, enzima antioxidante, scavenger de O2-) como mecanismo de escape contra a produção de ROS pelo hospedeiro. Ambos os parasitos foram capazes de aumentar os níveis sistêmicos de SOD1 em pacientes com leishmaniose, predizendo significativamente falha terapêutica nos pacientes infectados com L. braziliensis e distinguindo com acurácia os casos de leishmaniose cutânea localizada (cura terapêutica) e casos de leishmaniose cutânea difusa (refratários ao tratamento) em pacientes infectados com L. amazonensis.
                                                                           Arte: Ricardo Khouri
Ademais, o tratamento com SOD1 de macrófagos humanos infectados com L. amazonensis in vitro aumentou expressivamente a carga parasitária intracelular e induziu a formação de grandes vacúolos nas células infectadas, estruturas que são características de biópsias de lesões de pacientes com leishmaniose cutânea difusa. Por fim, foi demonstrado que os níveis de SOD1 humana correlacionaram positivamente com os níveis de SOD2 (Pearson correlation, r=0.98, p=0.019) e de SOD4 (Pearson correlation, r=0.99, p=0.0026) do parasito em lesões de pacientes infectados com L. amazonensis, demonstrando pela primeira vez uma sinalização inter-reino ("interkingdon signalling", corregulação da mesma via metabólica entre dois organismos evolutivamente distintos há milhões de anos, homem e leishmania).
Dessa maneira, ambos os trabalhos demonstram que o desenvolvimento de uma estratégia que estimule o aumento de superóxido ou iniba a produção/função de SOD1 nas células infectadas possa contribuir para o desenvolvimento de novas drogas para tratamento desta enfermidade. O DETC já se mostrou capaz de inibir SOD1, aumentar ROS e reduzir a carga parasitária drasticamente no modelo experimental de leishmaniose in vitro e in vivo.

REFERENCES


1. Novais FO, Nguyen BT, Beiting DP, Carvalho LP, Glennie ND, Passos S, Carvalho EM, Scott P. Human classical monocytes control the intracellular stage of Leishmania braziliensis by reactive oxygen species. J Infect Dis. 2014 Jan 7. 
2. Khouri R, Silva Santos G, Soares G, Costa JM, Barral A, Barral-Netto M, Van Weyenbergh J. SOD1 Plasma Level as a Biomarker for Therapeutic Failure in Cutaneous Leishmaniasis. J Infect Dis. 2014 Feb 7.
3. Khouri R, Novais F, Santana G, de Oliveira CI, Vannier dos Santos MA, Barral A, Barral-Netto M, Van Weyenbergh J. DETC induces Leishmania parasite killing in human in vitro and murine in vivo models: a promising therapeutic alternative in Leishmaniasis. PLoS One. 2010 Dec 21;5(12):e14394.

Post de Ricardo Khouri

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