sexta-feira, 6 de dezembro de 2013

Cientistas financiados pelo NIH identificam alvo potencial de medicamentos contra malária


Ultimamente tenho focado minha visão no metabolismo lipídico independente do ácido araquidônico. Falando em lipídios, este trabalho acabou de sair do forno, digo, na edição da semana passada da Nature. Os pesquisadores identificaram uma nova proteína nos parasitas do gênero Plasmodium, agentes etiológicos da malária. A proteína fosfatidilinositol-4-quinase (PI4K) é o 1o alvo potencial de um medicamento contra malária, demonstrado como essencial em todos os estágios do ciclo de vida do Plasmodium. Como o próprio nome sugere, a enzima PI4K atua como uma quinase de lipídios e é inibida por uma nova classe de compostos anti-malária conhecidos como imidazopirazinas ou imidazopiridinas, que impedem a atividade da PI4K.
 As imidazopirazinas são uma classe de drogas definida por sua estrutura química. São geralmente agonistas do receptor de ácido gama-aminobutírico (GABAA), porém, recentemente, inibidores da bomba de prótons também já foram considerados nesta classe. Embora comumente sejam semelhantes a eles em efeito, não são quimicamente relacionados aos benzodiazepínicos, por isso são classificados como não-benzodiapínicos.
Liderada por Elizabeth Winzeler, Ph.D., da Universidade da California, San Diego (UCSD) e Novartis Research Foundation, descobriram esta nova função destes compostos e a pesquisa, publicada online no dia 27/11 último, recebeu apoio do National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), parte do National Institutes of Health (NIH), e outras organizações.
Quando um mosquito que carrega Plasmodium pica um ser humano, transmite parasitas infecciosos que viajam para o fígado, onde se multiplicam e amadurecem, daí se espalhando para a corrente sangüínea, causando sintomas de malária. Winzeler e seus cerca de 40 colaboradores administraram imidazopirazinas a camundongos e primatas não humanos infectados com Plasmodium e obtiveram como resultado o bloqueio por esses compostos do desenvolvimento de parasitas tanto nos estágios hepático quanto da corrente sanguínea. Eles também expuseram os parasitas Plasmodium diretamente às imidazopirazinas e procuraram por diferenças genéticas entre os parasitas susceptíveis aos compostos e aqueles que foram resistentes. Eles descobriram que os parasitas resistentes à imidazopirazinas tinham versões mutadas do gene que codifica PI4K.
Os autores demonstraram ainda que as imidazopirazinas exercem seu efeito através da interação com o bolso da PI4K que liga ATP, alterando a distribuição intracelular do fosfato de 4-fosfatidilinositol. Coletivamente, os dados definem PI4K como uma vulnerabilidade chave do Plasmodium, abrindo novas avenidas na descoberta baseada em alvos para identificar drogas com um perfil ideal de atividade para prevenção, tratamento e eliminação da malária.
Atualmente, somente uma droga, primaquina, tem sido aprovada para eliminação dos parasitas em estágio hepático para o tratamento de malária recorrente. O conhecimento de que PI4K torna os parasitas de Plasmodium susceptíveis a imidazopirazinas durante os estágios hepático e sanguíneo deve ajudar os pesquisadores a optimizar estes compostos para futuros testes clínicos em humanos, pontuam os autores do estudo.

Fontes:
ARTIGO:
 McNamara CW et al. Targeting Plasmodium PI(4)K to eliminate malaria. Nature. DOI: 10.1038/nature12782 (2013).
Site do NIAID: http://www.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2013/Pages/MalariaPI4K.aspx#

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