quarta-feira, 10 de abril de 2013

Uma boa noite de sono: Ciclos sono-vigília afetam a forma como nossos corpos lutam contra doenças.



Post de João Paulo do Carmo 

Highlights:
1. O relógio circadiano molecular modula a expressão e função de TLR9.
2. Há variações in vivo diárias da capacidade de resposta a ODN de CpG (ligante de TLR9).
3. A hora do dia determina a gravidade da doença num modelo de sepse dependente de TLR9.
4. O tempo de imunização determina a resposta de TLR9 à vacina “adjuvantada” com ligante.

Resumo
Os ritmos circadianos se referem a processos biológicos que oscilam em um período de cerca de 24 h. Estes ritmos são sustentados por um relógio molecular e proporcionam uma matriz temporal que assegura a coordenação dos processos homeostáticos com a periodicidade dos desafios ambientais. Aqui, os autores demonstram que o relógio circadiano molecular controla a expressão e a função de TLR9. Em um modelo de vacinação utilizando ligante de TLR9 como adjuvante, camundongos imunizados no momento da responsividade ao TLR9 aumentada, apresentaram semanas mais tarde uma resposta imune adaptativa melhorada. Em um modelo de sepse murina dependente de TLR9, verificou-se que a gravidade da doença foi dependente do tempo de indução de sepse, coincidindo com as alterações diárias na expressão e função de TLR9. Estas descobertas revelam um link molecular direto entre os sistemas circadiano e imune inato, com implicações importantes para a imunoprofilaxia e imunoterapia.
As pessoas muitas vezes se sentem cansadas ​​quando ficam doentes e os pesquisadores acreditam que as citocinas que ajudam a combater a infecção podem induzir sonolência. Se a ativação do sistema imune pode afetar o sono, pode ser verdade que o inverso - ciclos de sono - afetariam o sistema imune? Erol Fikrig e colegas da Faculdade de Medicina da Universidade de Yale isolaram alguns dos atores moleculares, tanto do ciclo circadiano quanto do sistema imune inato e mostraram que a resistência de algumas respostas imunes foi efetivamente afetada pela hora do dia.
Primeiro eles viram que, camundongos sem o gene funcional Per2, que ajuda a controlar o relógio circadiano mestre no cérebro, tiveram seu relógio alterado, juntamente com a expressão de TLR9, que faz parte da resposta imune inata e detecta a presença de DNA bacteriano ou viral no citoplasma das células infectadas. Silver & Arjona rastrearam a expressão de TLR9 e viram-na mudar ao longo de um ciclo de 24 horas. Amostras de tecidos de baço, bem como APCs, como macrófagos e linfócitos B, expressaram os mais altos níveis de TLR9 durante o ponto mais ativo do dia, o que no caso do camundongo é à noite. Assim, segundo os autores, há uma série de ritmos TLR9 particulares no nível tecidual.
Em seguida, os investigadores aprofundaram-se no nível do DNA. Eles seguiram a atividade de duas proteínas circadianas, que se ligam entre si para formar um fator de transcrição que liga genes regulados pelo ciclo circadiano. Descobriram que este fator de transcrição circadiano se liga à região do gene do promotor TLR9 e ativa a sua expressão, o que sugere que a expressão de TLR9 é regulada a um certo grau por ritmos circadianos e oferece uma explicação para a abundância molecular ciclicamente flutuante de TLR9 na célula.
Para levar seus experimentos ainda mais adiante, a equipe testou se estes níveis de expressão de flutuação podem realmente ter um impacto sobre as funções imunes normais. Eles vacinaram ratos em diferentes momentos durante seus ciclos de luz-dia e testaram como a vacina protegeu os ratos. Embora TLR9 seja parte do sistema imune inato, que se pensava menos importante na geração de imunidade de longo prazo do que o sistema adaptativo, pesquisa recente sugere que a ativação do sistema inato é essencial para o desenvolvimento pleno da imunidade adaptativa induzida pela vacina. De fato, o grupo de Fikrig mostrou que os camundongos imunizados durante o seu tempo de maior atividade, quando a quantidade de TLR9 atingiu o pico, tiveram reações imunes mais fortes aos fragmentos bacterianos sintéticos de DNA.
Muitos pesquisadores circadianos estão tentando demonstrar as aplicações do mundo real do seu trabalho, diz o biólogo circadiano Bert Maier, do Charité University Medicine, em Berlim. O trabalho do grupo Fikriget, diz ele, "é muito inspirador." Creio que o grupo do Dr Mena-Barreto (ICB-USP) e seus discípulos também concorda.

Fonte:
A.C. Silver, A. Arjona, W. E. Walker, E. Fikriget. “The circadian clock controls Toll-like receptor 9-mediated innate and adaptive immunity,” Immunity, 36:251-61, 2012. 16/2/2012.

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