domingo, 21 de abril de 2013

Journal Club IBA: Caspase 11 detecta bactérias exclusivamente no citosol

 
            Bactérias podem se alojar em múltiplos compartimentos celulares durante uma infecção. Algumas podem se reproduzir no vacúolo celular enquanto outras conseguem escapar e se reproduzir rapidamente no citosol. A detecção dessas bactérias se daria por um mecanismo já bem estabelecido, o qual envolve o reconhecimento do patógeno por receptores do tipo NODlike que juntamente com a molécula adaptadora ASC ativam capase-1 para que ocorra a clivagem da pró-IL-1β em IL-1β madura. Além disso, a caspase 1 também está envolvida com um fenômeno denominado piroptose e consequente eliminação da bactéria.
                Estudos mostram que outra Caspase, a Caspase 11, pode induzir a piroptose e liberar citocinas independentemente da presença da Caspase 1. Aachoui e colaboradores mostraram que animais nocaute para Caspase 1 e 11 (Casp1−/−Casp11−/−) morrem devido a infeção por Burkholderia thailandensis, uma bacteria altamente adaptada para invasão e reprodução no citosol. Porém esse efeito não é visto em animais que tiveram os genes que codificam NLRP3, NLRC4, ASC e das citocinas IL-1β e IL-18 removidos, demonstrando que a proteção conferida por caspase1/caspase11 é independente do inflamassoma. Nesse sentido foi visto que o principal mecanismo de eliminação da bactéria é a piroptose. Um fato intrigante foi observar que esse fenômeno não é espécie-específica, visto que outras bactérias citosólicas também ativam a piroptose independente de NLRC4, NLRP3 e ASC.
                O fato é que não se sabia qual das duas caspases mediavam a piroptose. Para esclarecer essa questão, os autores utilizaram como ferramenta a transfecção de macrófagos com vetores virais expressando somente caspase 1 ou a caspase 11. De maneira surpreendente, a expressão da caspase11, mas não da caspase1, aumentou a citotoxicidade celular. Corroborando esses achados, a deleção da caspase11 aumentou a replicação de bactérias citosólicas, promovendo um aumento na mortalidade dos animais infectados.
                Dessa forma, a Caspase 11 então pode ser reconhecida como uma outra via (e a última carta na manga) de proteção ou dano celular que independem da Caspase 1. É a famosa (e benéfica) quebra de paradigmas científicos que amplifica e melhora o repertório de perguntas e respostas. E enquanto não temos todas as respostas, podemos nos divertir (ainda) com as perguntas: i) qual sinal ativa a Caspase 11? ii) qual “inflamossoma” além do classicamente conhecido pode ativa-la? e iii) Quais os mecanismo de produção de piroptose via Caspase 11?


Fig. 1. Durante uma infecção, a expressão de Caspase 11 é suprarregulada por meio da sinalização da ativação de TLR4 ou IFN-γ. Após escapar do vacúolo, a bacteria pode ser detectada de uma maneira ainda não conhecida pela Caspase 11, a qual promove a eliminação bacteriana por meio de piroptose.

Post de Gabriel Shimizu Bassi e Juliana Escher Toller Kawahisa (IBA – FMRP/USP)

              

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