domingo, 16 de dezembro de 2012

Journal Club IBA: O enigma das células Th9


Temos características inatas individuais, e somos identificados a partir da digital de nosso polegar direito ou por algum fatídico exame de DNA. Isso ocorre também com células do sistema imune, porém sua identificação se dá pela marcação de diferentes clusters de diferenciação (CD), fatores de transcrição e citocinas liberadas.

Em 1994, Schimmitt e colaboradores (1) mostraram que células T CD4+, quando ativadas na presença de TGF-β e IL-4, produzem grande quantidade de IL-9. Além disso, linfócitos Th2 poderiam ser reprogramados para produzirem IL-9 por meio da adição de TGF-β ao meio de cultura (2). Essas observações fizeram surgir a possibilidade de mais um subtipo de linfócito chamado Th9, surgindo a pergunta: Quem é você?

Este subtipo não tem dado muitas declarações quanto as suas características, e durante anos de investigações observou-se que a célula Th-9 se utiliza dos fatores de transcrição IRF-4, STAT-6 e PU.1 para o seu desenvolvimento, então produzindo IL-9 e IL-10, e não coexpressando citocinas de outros subtipos celulares já conhecidos (3).

Interessantemente, a célula Th9 se utiliza da cascata de sinalização dos receptores para IL-4 para se desenvolver, a mesma utilizada para o subtipo celular Th2. Em células Th2, a ativação de receptores para IL-4 tem um papel fundamental em pneumopatias autoimunes, tais como a asma, levando à produção de IL-4, IL-5 e IL-10 e IL-13. Porém esse subtipo celular ainda pode produzir TNF-α (gerando células Th2 inflamatórias) quando existe a ativação de receptores OX-40 (4).

A OX-40 é uma molécula coestimuladora pertencente à superfamilia dos receptores para TNF, a qual pode modular o padrão das citocinas liberadas pelas células Th2 clássicas, e, portanto, pode atuar sobre células Th9. Talvez esta molécula seja a responsável tão esperada para a caracterização das células Th9. Xiao et al., 2012 mostraram o papel da OX-40 na diferenciação celular para Th9 e sua implicação em modelos experimentais de pneumatias autoimunes.

Xiao mostrou que a estimulação dos receptores OX-40 em linfócitos T CD4+ por meio de células apresentadoras de antígeno (APCs) que superexpressam OX-40L ou por agonista preferencial (OX-86), conjuntamente à adição de TGF-β e IL-4 no meio de cultura, propicia a diferenciação de mais de 50% desses linfócitos em células fenotípicas Th9. Esse resultado é um grande passo para a diferenciação em células Th9, visto que trabalhos anteriores conseguiram somente uma porcentagem de 5-10% de linfócitos Th9 a partir da de linfócitos T CD4+ ativados estimulados somente com TGF- β e IL-4, mas não uma forte ativação do receptor OX-40.

Curiosamente, o fator de transcrição PU.1, até o momento um possível candidato da caracterização das células Th9, não teve qualquer função na diferenciação nesse subtipo celular. Porém, os autores mostraram que a diferenciação celular para o subtipo Th9 se dá por meio da ativação da TRAF-6 (ativada após a ligação de OX-40/OX-40L), a qual então ativa a via não canônica do NF-κB que propicia a diferenciação para o subtipo de linfócitos Th9.

Sabendo-se que a superexpressão de OX40 ou a utilização de OX-84 em animais pode levar a pneumopatologias autoimunes semelhantes a asma e a bronquite (6 e 7). Os autores utilizaram o modelo experimental de asma em camundongos que superexpressam OX40L em APCs para mostrar que, além de proporcionar um processo inflamatório do parênquima pulmonar e da hipertrofia e hiperplasia das células produtoras de muco, células do lavado broncoalveolar expressam altos níveis do RNAm para IL-9 e IL-13. Corroborando esses dados, animais nocautes para OX-40 ou para IL-9 apresentam diminuição desse processo inflamatório.

Em resumo, a interação OX40/OX40L pode aumentar a produção de IL-9 por meio da ativação de TRAF-6 e, consequentemente, da via não canônica do NF-κB em linfócitos T CD4+ ativados, podendo levar a diferenciação em células Th9 e a doenças autominues.

 

Post de Gabriel S. Bassis e Éverton O.L. dos Santos

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