domingo, 9 de dezembro de 2012

Journal Club – Iba: IL-17 e Lúpus

 
              Entre 20 e 50% dos receptores de células B e T (BCRs e TCRs) gerados a partir da recombinação V(D)J se ligam aantígenos próprios. Entretanto, apenas cerca de 3 a 8% da população desenvolve algum tipo de doença autoimune. Essas doenças surgem a partir de uma falha no fino processo de seleção de clones potencialmente auto-reativos, sendo esses liberados funcionais para a periferia. Linfócitos B com essa característica secretam auto-anticorpos, além de atuar como apresentadores de antígenos, ativando linfócitos T também auto-reativos. Os auto-anticorpos, na forma de imunocomplexos, se depositam em tecidos específicos, seguidos de um intenso infiltrado celular e inflamação, que culmina no dano, muitas vezes irreversível do órgão. Resumidamente, é dessa forma que é gerada a glomerulonefrite em pacientes que apresentam Lúpus. A citocina IL-17 está relacionada ao desenvolvimento da inflamação renal nesses pacientes, bem como nos modelos experimentais murinos. No entanto, o seu papel ainda precisa ser mais bem definido.
            Em uma publicação na edição de dezembro da Immunity, Pisitkunet al. demonstraram que citocinas da família da IL-17 desempenham um papel crítico no desenvolvimento da patologia renal em um modelo murino de lupus, e forneceram evidências de seu envolvimento funcional na glomerulonefrite associada a esta doença autoimune. O modelo experimental utilizado foi o descrito ainda no ano 2000 por Bolland e Ravetch, em que o gene do receptor inibidor FcyRIIb de camundongos B6 foi deletado. O resultado foi uma linhagem que desenvolve espontaneamente doenças auto-imunes, em especial o Lúpus.
Os autores comprovaram que há uma maior expressão de IL-17, particularmente nos rins e linfonodos, em animais FcyRIIb -/-, que desenvolvem espontaneamente uma disfunção semelhante ao lúpus. Então, para avaliar se as citocinas IL-17 eram relevantes para a patologia renal, eles promoveram o cruzamento entre animais FcyRIIb -/- e Traf3ip2-/- - os quais são desprovidos da molécula adaptadora CIKS, necessária para a sinalização desencadeada pelas citocinas da família da IL-17. Os animais FcyRIIb Traf3ip2-/- apresentaram sobrevida consideravelmente mais longa quando comparados aos FCgr2-/-.Traf3ip2-/+, a qual se correlacionou com a atenuação da patologia renal. Foi observada uma redução na formação espontânea de centros germinativos (CGs), na quantidade de plasmócitos, bem como nos números e nos indicadores de atividade funcional das células B nos CGs. Entretanto, a falta desta molécula adaptadora não resultou em diminuição dos anticorpos antinucleares e anti-dsDNA, nem em diminuição na deposição de imunoglobulinas nos glomérulos, sugerindo que o envolvimento das citocinas IL-17 na glomerulonefrite ocorra downstream aos autoanticorpos produzidos no lúpus.
Os autores também realizaram experimentos com animais FcyRIIb-/-IL17a-/- , os quais apresentaram melhora significativa na patologia renal, semelhante ao observado em animais FcyRIIb -/-.Traf3ip2-/-. Entretanto, a melhora na sobrevida foi mais proeminente em animais FcyRIIb -/-.Traf3ip2-/- , sugerindo que a IL-17A desempenhe um papel crítico, mas não exclusivo, no desfecho fatal observado em animais FCgr2b-/- , e eles sugeriram que a IL-17C pudesse também desempenhar um importante papel nesse processo.
Por fim, os autores evidenciaram que a produção de citocinas IL-17 por células TCD4+ e duplo-negativas nos rins resultou em maior expressão de quimiocinas e maior recrutamento de células inflamatórias, sendo os neutrófilos capazes de formar NETs patogênicas. Sugere-se, portanto, que este seja o papel funcional dessas citocinas na glomerulonefrite associada ao lúpus fatal.
 
Este trabalho demonstrou que a sinalização das citocinas da família da IL-17, mediada por CIKS, apresenta grande potencial para intervenção terapêutica em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, sobretudo considerando-se as limitações associadas às atuais terapias dirigidas contra células B.
Post de Mariana Tereza L. Benício e Eduardo Crosara Roncolato
Referencias
 

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