quarta-feira, 10 de outubro de 2012

Eferocitose como mecanismo efetor antimicrobiano





Os patógenos empregam diversos mecanismos para modular a imunidade do hospedeiro e promover o estabelecimento do processo infeccioso. Nos últimos anos, diversos trabalhos têm demonstrado que o balanço entre as principais vias de morte celular (apoptose/necrose) são importantes no processo de estabelecimento ou eliminação de uma infecção.

Nos estágios iniciais de infecção, o bacilo causador da tuberculose, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), inibe a apoptose das células do hospedeiro, enquanto em estágios tardios induz necrose (Revisto por Behar et al., 2010). A apoptose de células infectadas favorece a geração de vesículas apoptóticas contendo o bacilo ou seus antígenos, as quais são fagocitadas por células dendríticas. As células dendríticas, por sua vez, apresentam os antígenos micobacterianos para células T naive, levando à ativação da imunidade adaptativa e controle da infecção. Por outro lado, a indução de necrose pelo bacilo permite sua evasão das respostas imunes e favorece a dispersão da bactéria para outras células não infectadas. Dessa forma, cepas virulentas de Mtb são capazes de modular a via de morte da célula infectada, induzindo preferencialmente a necrose.

Está bem estabelecido que a apoptose é um tipo de morte celular que facilita o controle da replicação de Mtb no interior de macrófagos. Porém, poucas evidências experimentais demonstraram qual o real mecanismo microbicida está associado com esta via de morte. Recentemente, um artigo publicado na Cell Host Microbe demonstrou que a eferocitose (fagocitose de células apoptóticas por fagócitos profissionais) de células infectadas por Mtb representa um importante mecanismo antimicrobiano (Martin et al., 2012). Vale ressaltar que a eferocitose já havia sido descrita, por pesquisadores brasileiros, como um processo que resulta em inibição da ativação da resposta imune com papel importante para o decorrer da infecção por patógenos intracelulares (Freire-de-Lima et al., 2000; Zamboni e Rabinovitch, 2004).

No artigo publicado por Martin et al., foi demonstrado que a infecção de macrófagos peritoneais por Mtb origina uma taxa considerável de células apoptóticas que, por sua vez, sofrem eferocitose por macrófagos não infectados. Em um modelo muito interessante criado pelos autores, foi demonstrado que a eferocitose de células apoptóticas acontece tanto in vitro quanto in vivo. O controle da replicação do bacilo pelos macrófagos foi mais eficiente quando as células apoptóticas sofreram eferocitose. Em busca do mecanismo relacionado com a maior eliminação da bactéria, os autores demonstraram que Mtb perde grande parte da sua capacidade de inibir a acidificação do fagossoma durante a eferocitose. Em vacúolos eferocíticos contendo Mtb, foi observada a presença de maior quantidade de LAMP-1, um marcador de lisosoma maduro, em comparação à vacúolos comuns (não eferocíticos) contendo a bactéria, sugerindo que vacúolos eferocíticos são mais ácidos e hostis à bactéria. Os autores especulam que Mtb perde sua capacidade de modular a acidificação do fagossoma eferocítico em decorrência da presença das diversas membranas celulares que separam o bacilo do citoplasma da célula hospedeira.

Referências:

Behar SM, Divangahi M, Remold HG. Evasion of innate immunity by Mycobacterium tuberculosis: is death an exit strategy? Nat Rev Microbiol. 2010; 8(9):668-74.

Freire-de-Lima CG, Nascimento DO, Soares MB, Bozza PT, Castro-Faria-Neto HC, de Mello FG, DosReis GA, Lopes MF. Uptake of apoptotic cells drives the growth of a pathogenic trypanosome in macrophages. Nature. 2000; 403(6766):199-203.

Martin CJ, Booty MG, Rosebrock TR, Nunes-Alves C, Desjardins DM, Keren I, Fortune SM, Remold HG, Behar SM. Efferocytosis is an innate antibacterial mechanism. Cell Host Microbe. 2012; 12(3):289-300.

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