terça-feira, 7 de agosto de 2012

Extra, Extra: Caspase-11 na Sepse (mas não foi em uma conferência de Nods!)


Conforme colocado no belo post da Grace, essa não aconteceu em uma conferência de NODs... foi dentro de um laboratório bem ativo mesmo... Uma PI muito ativa e eficiente falou para seu Pós-doc:

-Vamos testar se E. coli enteroemorrágica ativa o inflamassoma de NLRP3 via TRIF!

Algum tempo depois...

- Sim ativa! E isso também depende de caspase-11...
-  E Citrobacter rodentium, também ativa?
- Sim. Também!
 Não é possível! Então vamos testar Hemophilus influenzae!
- Sim. Também!
- Tá de brincadeira! Então já testa logo Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhea, Shigella flexneri!!!
- Também ativam!! Todas elas!!! E já aproveitei e testei Enterobacter cloacae, Vibrio cholerae, and Proteus mirabilis… Parece que tudo que é Gram-negativa ativa essa via…

Dois minutos de silêncio… os dois imaginam isso na capa da CELL.

Dito (pensado) e feito! Algum tempo depois de muito trabalho árduo sai o artigo publicado na Cell (aqui). 

Ficou demonstrado que o reconhecimento de bactérias Gram-negativas por TLR4/TRIF leva a produção de IFN do tipo I que vai atuar no receptor de IFN tipo I levando a ativação uma via de sinalização intracelular (JAK>STAT>IRF9>ISGF3) que leva a expressão de caspase-11, que por sua vez vai contribuir para ativação do inflamassoma de NLRP3 (Pronto Grace, agora ele fica mais tranquilo!)

Eles sugerem que a indução da expressão de caspase-11 leva a autoativação. Ainda que não tem dado sólido para provar isso. E como diz o ditado: “Ausência de evidência não é evidência de ausência”....  Eu já acho que tem alguma molécula ainda não identificada que trabalha para ativar caspase-11, assim como tem Apaf para capase-9, Ipaf (NLRC4) para caspase-1, etc.

Bom, não sei bem se a história da descoberta foi exatamente assim, mas os resultados são super importantes porque explicam o mecanismo pelo qual o sistema responde durante as infecções por bactérias Gram-negativas, incluindo a resposta inflamatória sistémica gerada durante a Sepse. Vale ressaltar que já havia sido publicado que camundongos caspase-11 KO são resistentes ao choque endotóxico, mas não os caspase-1 KO (o que confundiu foi o fato do ICE KO ser duplo KO para caspase-1 e -11 conforme colocado em um post anterior).
E agora? O que essa PI anda falando para seu Pós-Doc? Deve ter mais por vir...



2 comentários:

  1. Ai que dor de cabeça.... são muitas vias, muitas moléculas, muita sobreposição para os meus humildes neurônios acompanharem... Minha pergunta para vocês que gostam e entendem desses caras, presentes ou não na conferência, é a seguinte: Tirando a parte esclarecedora de como as vias funcionam e como os sistemas conseguem suprir a falta de uma ou outra molécula para de fato realizar a sinalização necessária, não está cada vez mais difícil encontrar uma forma de modular a resposta conforme nossa conveniência? não está cada vez mais longe a possibilidade de encontrar um alvo terapeutico devido a complexidade das vias?
    Eu já não sou muito simpática a elas, e a cada dia elas se tornam bichos com milhares de cabeças... juro que já tentei, mas não consigo acompanhar.... abs

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  2. Gabits, veja que sua confusão não tem nada a ver com "humildes neurônios"... para quem acompanha paper a paper fica mais fácil... e daqui a pouco já estará no Abbas para consulta (não para decorar...)

    Quanto a possibilidades terapêutica, eu acho justamente o contrário: quanto mais a gente estudar, mais vamos compreender quem está upstream, quem está downstream, quem fala com quem... ai sim, fica muito mais fácil de achar e escolher o melhor alvo para interferência terapeutica...

    Na busca de drogas para Sepse, por exemplo, o que de fato confundiu todos foi o fato do camundongo "caspase-1 KO" (ICE KO) ser duplo KO para capsase-1 e caspase-11. Toda a indústria farmacêutica procurando um inibidor para caspase-1, quando na verdade o melhor alvo deve ser caspase-11...

    Bom para nós, imunologistas, pois temos toda essa biologia maravilhosa para entender, não acha?

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