domingo, 29 de abril de 2012

Journal Club Iba: O Papel Adjuvante dos Anticorpos



                Algumas funções dos anticorpos, tais como neutralização, marcação para ADCC, opsonização e ativação do sistema complemento, são conhecidas há décadas. Essa semana a discussão do nosso Journal Club envolveu uma nova função atribuída aos anticorpos - o papel de adjuvante. Em meados da década de 70, a descoberta e o advento de técnicas que possibilitaram a produção de anticorpos monoclonais (mAbs) revolucionou a ciência e a medicina. Suas aplicações incluem técnicas de imunodiagnóstico, avaliação e identificação de marcadores fenotípicos que, até hoje, é uma das ferramentas mais utilizadas nas pesquisas em imunologia, além do uso terapêutico no tratamento de doenças autoimunes e do câncer. Sua utilização no tratamento de tumores tem gerado uma grande variedade de anticorpos sejam quiméricos, humanizados, ou mesmo humanos contra diversos alvos terapêuticos. Atualmente é possível inibir fatores de crescimento, bloquear receptores envolvidos no desenvolvimento de tais células, gerar anticorpos ligantes de marcadores tumorais específicos associados a drogas ou quimioterápicos, além de muitas outras estratégias relacionadas à essa idéia.

                  Sabendo que a maioria dos microambientes tumorais são imunossupressores, a utilização dos anticorpos monoclonais objetivando receptores de ativação foi uma ferramenta promissora. A ideia inicial era contrabalancear esse ambiente gerando uma resposta efetora. Um desses receptores alvo é o CD40, membro da superfamília dos receptores do fator de necrose tumoral (TNF). Vários estudos então, utilizando anticorpos contra esse receptor, mostraram que era possível gerar uma ativação indireta de células T CD8 funcionais no combate ao tumor. No entanto em março de 2011, o trabalho de Beatty e colaboradores revelou que mesmo utilizando um anticorpo agonista de CD40, nem sempre é gerada uma resposta via linfócitos citolíticos. Os autores, trabalhando com pacientes e modelos experimentais de tumores pancreáticos, provaram que a terapia é efetiva, mas por ativar diretamente macrófagos. Esses leucócitos migram para a região tumoral com um fenótipo diferente dos macrófagos residentes e desenvolvem um mecanismo de citotoxicidade direta sobre as células tumorais. A terapia com o agonista de CD40 para alguns pacientes foi responsável pela eliminação das metástases observadas previamente.

                  Foi então que Li e Ravetch (2011), também utilizando um anticorpo monoclonal agonista de CD40, propuseram o papel adjuvante de uma imunoglobulina. O mais interessante do trabalho é que, para terem essa função, os anticorpos precisavam interagir com o receptor inibidor FcγRIIB. Através de uma estratégia de entrega de antígeno às células dendríticas, associado à função do agonista de CD40, foi possível amplificar uma resposta de células T CD8 antígeno-específicas. Os autores provam que a interação do Fc desse agonista com o receptor inibidor é fundamental para atividade observada. Utilizando vários camundongos transgênicos para a expressão de receptores humanos, e também anticorpos com afinidades alteradas dos seus Fcs aos receptores, os autores de uma maneira elegante comprovam essa teoria. No entanto, o mecanismo pelo qual a sinalização do receptor inibidor FcγRIIB resulta na ativação da célula ainda não foi esclarecido, mas sugere-se que a fosfatase inositol SHIP pode ser o mecanismo responsável por este feito adjuvante do anticorpo, uma vez que ela também é requerida para a maturação de células dendríticas. Sabe-se que a via FcγRIIB requerida para a atividade do anti-CD40 pode ser comum para outros membros da superfamília de receptores do TNF (TNFR).  Sendo assim, o desenvolvimento de mAbs visando otimizar a sua capacidade de interação à essa família de receptores poderia ser a chave para o desenvolvimento de terapias envolvendo anticorpos monoclonais, ainda mais efetivas do que as já disponíveis atualmente. 



Post de Eduardo Crosara, Thais Herrero, Milena Espíndola. 

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