quarta-feira, 8 de fevereiro de 2012

Inflamassomo é alvo terapêutico para a doença de Alzheimer


A doença de Alzheimer é uma desordem neurodegenerativa caracterizada por um processo progressivo de morte celular neuronal e pelo desenvolvimento de demência. Um evento importante na progressão desta doença é o acúmulo da proteína b-amilóide (Ab). A proteína Ab é clivada a partir da proteína precursora amilóide (APP) e fica depositada em placas no ambiente extracelular. A microglia é ativada pela proteína Ab e produz moléculas com efeitos neurotóxicos como TNF e iNOS. Recentemente dois trabalhos demonstraram a importância de receptores da imunidade inata na ativação da microglia pela proteína Ab. Em 2008, o grupo do Dr. Douglas Golenbock mostrou que a proteína Ab é capaz de ativar o inflamassomo NLRP3 em células de microglia e que esta via é essencial para a produção de moléculas próinflamatórias, quimiotáticas e neurotóxicas (Halle, 2008). No ano seguinte foi a vez do grupo da Dr. Kathryn Moore demonstrar o envolvimento do complexo de sinalização CD36-TLR4-TLR6 na indução dos efeitos deletérios da proteína Ab (Stewart, 2009). É interessante observar que a sinalização mediada pelo complexo CD36-TLR4-TLR6 prima as células para a ativação do inflamassomo uma vez que é essencial para a expressão de pró-IL-1b.
Na última semana, em uma palestra na Fiocruz-RJ, o Dr. Golenbock apresentou resultados in vivo que sugerem o envolvimento do inflamassomo NLRP3 no desenvolvimento da doença de Alzheimer. Para isso, camundongos transgênicos APP/PS1+NLRP3-/- foram gerados. Os camundongos transgênicos APP/PS1 transportam uma APP quimérica camundongo/humano e a presenilina-1 humana mutada e apresentam grande quantidade de proteína Ab depositada em várias regiões do cérebro a partir de 4 meses de vida. Os resultados demonstraram que animais APP/PS1+NLRP3-/- tiveram um melhor desempenho em um teste de cognição (Morris water maze) quando comparados com animais APP/PS1. Além disso, células no cérebro de animais APP/PS1+NLRP3-/- fagocitam mais do que as células dos animais APP/PS1. Embora não saiba porque, o Dr. Golenbock acredita que este evento, aliado a uma maior metabolização das proteínas Ab, seja importante para o fenótipo observado nos animais APP/PS1+NLRP3-/-, uma vez que o acúmulo dessas proteínas no ambiente extracelular possui efeitos deletérios. Além disso, amostras de cérebros de pacientes com Alzheimer mostraram uma alta ativação de caspase-1 comparado com amostras de pessoas sem a doença. O Dr. Golenbock sugere que a utilização de drogas como o Anakinra, um antagonista da IL-1b, que agem em proteínas da via do inflamassomo poderiam ser utilizadas em protocolos alternativos para tratar a doença de Alzheimer. No entanto, embora a IL-1b seja um importante mediador do processo inflamatório nesta doença, Shaftel e colaboradores mostraram que a inflamação promovida pela superexpressão de IL-1b em animais APP/PS1 melhora a patologia em torno das placas amilóides (Shaftel, 2007). Os autores sugerem que esse fenótipo se deve a maior fagocitose das proteínas amilóides por células da microglia ativadas com IL-1b.
Mas será que tudo tem a ver com IL-1b? Os dois trabalhos fazem menção a fagocitose como processo essencial dos fenótipos encontrados. Lembro aos leitores que a IL-1b e a IL-18 não parecem ser os únicos substratos da caspase-1. Foi mostrado, por exemplo, que proteínas da via glicolítica podem ser clivadas pela caspase-1 (Shao, 2007). Além disso, a caspase-1 está envolvida com a exportação de diversas proteínas pela via não-convencional de secreção, ou seja, independente da via RE/Golgi (Keller, 2007). Com cereteza, ainda vamos nos deparar com funções da caspase-1 associadas com vias metabólicas, sobrevivência celular e reparo tecidual.
Então ficam as perguntas: Será que o tratamento com Anakinra, um antagonista da IL-1b, é capaz de reduzir a progressão desta doença? Como explicar o efeito benéfico do processo inflamatório promovido pela IL-1b em animais APP/PS1? Será que a regulação de vias metabólicas pelo inflamassomo contribuem para o fenótipo descrito nos animais APP/PS1+NLRP3-/-? Qual a relação entre a ativação do NLRP3 e a fagocitose?


Esse post foi escrito por Fabianno F. Dutra, pós-doc no Laboratório de Inflamação e Imunidade/Instituto de Microbiologia/UFRJ


Referências
Halle, A. et al. The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-β. Nat. Immunol., 2008.
Stewart, C.R. et al. CD36 ligands promote sterile inflammation through assembly of a Toll-like receptor 4 and 6 heterodimer. Nat. Immunol., 2009.

Shaftel, S.S. et al. Sustained hippocampal IL-1β overexpression mediates chronic neuroinflammation and ameliorates Alzheimer plaque pathology. J. Clin. Invest., 2007.

Shao, W. et al. The Caspase-1 Digestome Identifies the Glycolysis Pathway as a Target during Infection and Septic Shock. J. Biol. Chem., 2007.

Keller, M. et al. Active Caspase-1 Is a Regulator of Unconventional Protein Secretion. Cell, 2007.

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