domingo, 9 de outubro de 2011

Journal Club – Iba: TSLP regulando a barreira imune

A exposição a alérgenos ocorre primeiramente em superfícies do corpo em contato direto com o meio ambiente, tais como a pele, vias aéreas e trato gastrointestinal. As respostas inflamatórias alérgicas são profundamente influenciadas pelos produtos de células epiteliais localizadas nesses locais. Um desses produtos é a linfopoetina estromal tímica (TSLP), que é capaz de afetar várias linhagens de células envolvidas nas reações alérgicas e na imunidade contra helmintos/parasitos. O TSLP foi originalmente descoberto por ser um potente fator de crescimento e diferenciação de células B e T, e posteriormente um ativador de células dendríticas (DCs). Células epiteliais e outras células, incluindo os queratinócitos e granulócitos, tais como o basófilo, produzem TSLP, o qual pode atuar como anfitrião protetor da infecção helmíntica/parasitos, ou na inflamação alérgica como anfitrião patológico. O TSLP é capaz de induzir a resposta Th2 indireta (via ativação de células dendríticas que favorecem a geração de células Th2) ou diretamente em linfócitos T CD4+, levando a uma inflamação pulmonar asmática. Além disso, recentemente um trabalho publicado por Lei et al (2011) demonstrou que a tolerância pulmonar pode ser quebrada pelo TSLP ao inibir a geração de células T reguladoras antígeno-específicas (iTregs).

Outros tipos celulares também são regulados na presença de TSLP. Siracusa et al (2011) propõem dois modelos de desenvolvimento de basófilos regulados pela TSLP e IL-3. No modelo clássico de desenvolvimento de basófilos (a) a IL-3 promove a proliferação, maturação e subsequente saída destes basófilos para a periferia. Uma vez na periferia, IL-3 é requerida para a manutenção dos basófilos maduros. A IgE se liga a superfície destes basófilos via FcεRI, e assim, no contexto de uma resposta inflamatória de antígenos específicos para IgE, esses basófilos irão migrar para o tecido inflamado. O antígeno se liga à IgE que irá desencadear através do FcεRI a degranulação dos basófilos e produção de histamina, leucotrienos e prostaglandinas. Já em indivíduos que sofrem de doenças alérgicas (b), a maturação dos basófilos ocorre quando IL-3 e TSLP se ligam aos seus receptores na medula óssea, promovendo a proliferação, maturação e subsequente saída para a periferia. Uma vez na periferia, a sobrevivência destes basófilos é aumentada via sinalização IL-3/IL-3R, enquanto a sinalização TSLP/TSLPR irá induzir a expressão de IL-33R. Embora IgE se ligue na superfície deste basófilo via FcεRI, este basófilo não irá sofrer degranulação. Células epiteliais como da pele, pulmões e intestino, durante uma inflamação produzem IL-33 e TSLP. Estas citocinas ativam basófilos, resultando na produção exagerada de IL-4, IL-6, CxCl2, CCL12 e CCL3. Coletivamente, estes pesquisadores identificam uma linhagem de basófilo, previamente desconhecida e distinta fenotípica e funcionalmente.

Assim, o TSLP é capaz de afetar múltiplas linhagens celulares envolvidas no padrão de reposta imune Th2. Influenciando na susceptibilidade a múltiplas doenças alérgicas, participando na regulação da hematopoese de granulócitos, como os basófilos discutidos aqui, e consequentemente regular inflamação oriunda do padrão T­­H­2 em doenças helmínticas. Estes estudos abrem novos caminhos para novas estratégias para o uso do TSLP ou anti-TSLP como ferramentas no controle das doenças.


Post de: Ana Carolina Pagliarone, Gilberto Sabino, Priscilla Tartari

Lei, L., Zhang, Y., Yao, W., Kaplan, M.H., Zhou, B. Thymic stromal lymphopoieitin interferes with airway tolerance by supressing the generation of antigen-specific regulatory T cells. Journal of Immunology, 186 : 2254-2261 (2011).

Siracusa, M.C., Saenz, S.A., HilL, D.A., Kim, B.S., Headley, M.B., Doering, T.A., Wherry, E.J., Jessup, H.K., Siegel, L.A., Kambayashi, T.,Dude, E.C., Kubo, M., Cianferoni, A., Spergel, J.M., Ziegler, S.F., Comeau, M.R., Artis, D. TSLP promotes interleukin-3-independent basophil haematopoiesis and type 2 inflammation. Nature. 477:229-234 (2011).

Ziegler, S.F., Artis, D. Sensing the outside world: TSLP regulates barrier immunity.Nature Immunology.11: 289-293 (2010).

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